FDA Mengeluarkan Surat Tanggapan Lengkap untuk Pengajuan BLA Patritumab Deruxtecan

Majalah Farmasetika – Pengajuan lisensi biologis (BLA) untuk patritumab deruxtecan menerima surat tanggapan lengkap karena temuan inspeksi pada produsen pihak ketiga.

Pengajuan lisensi biologis untuk patritumab deruxtecan (HER3-DXd; Merck) untuk pengobatan pasien dengan kanker paru-paru bukan sel kecil (NSCLC) bermutasi reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR) yang telah diobati sebelumnya secara lokal atau metastatik, menerima surat tanggapan lengkap (CRL) dari FDA karena temuan inspeksi pada fasilitas manufaktur pihak ketiga. CRL tidak mengidentifikasi masalah apa pun dengan data efikasi atau keamanan dari uji klinis, dan perusahaan menunjukkan tindakan untuk menangani umpan balik FDA guna mempercepat akses pasien ke HER3-DXd.

Keberhasilan patritumab deruxtecan yang ditunjukkan dalam uji klinis memiliki potensi untuk memenuhi kebutuhan pasien yang belum terpenuhi, memberikan opsi pengobatan baru bagi mereka yang memiliki resistensi terhadap terapi yang ada. Kredit Gambar: © patsuda – stock.adobe.com

NSCLC menyumbang sekitar 80% hingga 90% dari semua kasus kanker paru-paru di seluruh dunia, dan mutasi EGFR terjadi pada sekitar 10% hingga 15% pasien di Amerika Serikat. Mutasi pada gen EGFR menyebabkan aktivasi berlebihan protein EGFR, yang mengarah pada pertumbuhan abnormal dan kelangsungan hidup sel-sel ganas. Protein EGFR dapat memiliki berbagai mutasi, di mana penghapusan EGFR 19 dan mutasi titik L858R adalah yang paling umum.

Standar perawatan biasanya melibatkan pengobatan awal dengan satu atau dua rejimen inhibitor tirosin kinase EGFR (TKI), diikuti dengan kemoterapi berbasis platinum (PBC) setelah perkembangan penyakit. Sayangnya, terapi penyelamatan setelah perkembangan penyakit setelah rejimen TKI dan PBC memiliki efikasi dan hasil yang buruk, meninggalkan pasien dengan opsi terbatas setelah terapi awal gagal. Namun, studi telah mengidentifikasi bahwa ekspresi reseptor faktor pertumbuhan epidermal manusia 3 (HER3; reseptor tirosin-protein kinase erbB-3 [ERBB3]), yang ditemukan pada 85% hingga 100% mutasi EGFR, dapat dikaitkan dengan resistensi terapi EGFR TKI. HER3 konsisten dengan hasil pengobatan yang lebih buruk, seperti kelangsungan hidup bebas kekambuhan yang lebih pendek dan kelangsungan hidup secara signifikan berkurang.

HER3-DXd adalah konjugat obat antibodi (ADC) yang diarahkan HER3 yang masih dalam investigasi terdiri dari antibodi monoklonal imunoglobulin G1 manusia yang terikat pada sejumlah payload inhibitor topoisomerase I (turunan exatecan, DXd) melalui linker yang dapat dipotong berbasis tetrapeptida. Dengan menargetkan dan mengikat HER3, HER3-DXd memfasilitasi kematian sel-sel ganas dan meningkatkan hasil terapi untuk pasien.

Keamanan dan efikasi HER3-DXd dipelajari dalam HERTHENA-Lung01 (NCT04619004) pada 225 pasien dengan NSCLC lanjut lokal atau metastatik bermutasi EGFR setelah perkembangan penyakit dengan terapi EGFR TKI dan PBC. Uji klinis fase 2 global, label terbuka, dua lengan ini mengacak pasien untuk menerima HER3-DXd 5,6 miligram per kilogram (n=225) atau rejimen uptitration (n=50). Titik akhir primer adalah tingkat respons objektif (ORR) dengan titik akhir sekunder termasuk durasi respons (DoR), kelangsungan hidup bebas progresi (PFS), tingkat kontrol penyakit, dan waktu respons, yang semuanya dinilai oleh tinjauan pusat independen buta (BICR).

Temuan menunjukkan ORR oleh tinjauan pusat independen buta sebesar 29,8% (95% CI, 23,9 hingga 36,2), serta median DoR 6,4 bulan (95% CI: 4,9-7,8), median PFS 5,5 bulan, dan kelangsungan hidup keseluruhan median 11,9 bulan. Penulis studi mengamati profil keamanan yang dapat dikelola yang konsisten dengan pengamatan dari uji fase 1 sebelumnya. Peristiwa merugikan yang muncul selama pengobatan (TEAE) diamati pada 64,9% pasien. TEAE tingkat 3 atau lebih tinggi yang paling sering (terjadi pada ≥5% pasien) termasuk trombositopenia (21%), neutropenia (19%), anemia (14%), leukopenia (10%), kelelahan (6%), hipokalemia (5%), dan asthenia (5%).

Hasil HERTHENA-Lung01 menggarisbawahi pentingnya HER3-DXd sebagai target untuk HER3 pada NSCLC bermutasi EGFR, faktor risiko untuk resistensi terhadap terapi EGFR TKI. CRL FDA, yang tidak menunjukkan kekhawatiran dengan data keamanan dan efikasi yang dikumpulkan dari uji klinis, adalah kemunduran kecil untuk persetujuan pengobatan ini bagi pasien dengan NSCLC bermutasi EGFR. Keberhasilan HER3-DXd yang ditunjukkan dalam uji klinis memiliki potensi untuk memenuhi kebutuhan yang belum terpenuhi dari pasien ini, memberikan opsi pengobatan baru bagi mereka yang memiliki resistensi terhadap terapi yang ada.

Referensi

1. Patritumab deruxtecan bla submission receives complete response letter from fda due to inspection findings at third-party manufacturer. Merck. June 26, 2024. Accessed June 27, 2024. https://www.merck.com/news/patritumab-deruxtecan-bla-submission-receives-complete-response-letter-from-fda-due-to-inspection-findings-at-third-party-manufacturer/

2. A patient with newly diagnosed, advanced egfr-mutated non–small cell lung cancer. Cancer Network. January 15, 2020. Accessed June 27, 2024. https://www.cancernetwork.com/view/patient-newly-diagnosed-advanced-egfr-mutated-nonsmall-cell-lung-cancer

3. EGFR gene. National Cancer Institute. Accessed June 27, 2024. https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/egfr-gene

4. What is EGFR-positive lung cancer? Medical News Today. September 6, 2023. Accessed June 27, 2024. https://www.medicalnewstoday.com/articles/egfr-mutation-lung-cancer

5. Yu HA, Goto Y, Hayashi H, et al. HERTHENA-Lung01, a Phase II Trial of Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd) in Epidermal Growth Factor Receptor–Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer After Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy and Platinum-Based Chemotherapy. Journal of Clinical Oncology. September 10, 2023. Doi:10.1200/jco.23.01476