Ryteloᵀᴹ: Terobosan Baru Dalam Pengobatan Myelodysplastic Syndroms Pada Pasien Risiko Rendah

Majalah Farmasetika – Myelodysplastic syndroms (MDS) adalah penyakit langka yang mengancam jiwa. Penyakit ini dibedakan dalam dua kelompok, yakni kelompok risiko rendah (low risk to intermediate 1/LR-MDS) dan risiko tinggi (intermediate 2 to high/HR-MDS). Satu-satunya terapi kuratif yang dapat dilakukan adalah dengan transplantasi sel punca, tetapi pelaksanaannya di Indonesia masih terbatas. Hal ini menyebabkan penatalaksanaan terapi dilakukan secara suportif dengan transfusi darah. Pasien LR-MDS memiliki ketergantungan pada transfusi sel darah merah yang bermanifestasi pada penurunan kualitas hidup. Pada 6 Juni 2024, Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) menyetujui RYTELOᵀᴹ yang mengandung Imetelstat sebagai penghambat telomerase pertama di kelasnya, untuk pengobatan pasien LR-MDS dewasa dengan anemia tergantung transfusi. Hasil kajian menunjukkan obat ini prospektif untuk dikembangkan di Indonesia.

 Pendahuluan

Myelodysplastic syndroms (MDS) adalah penyakit langka yang tergolong dalam kanker darah dan biasa terjadi pada lansia. Sebagian besar kasus MDS disebabkan oleh mutasi somatik yang didapat secara acak. MDS menyebabkan pengembangan sel-sel tidak normal dalam sumsum tulang bersamaan dengan anemia, neutropenia atau trombositopenia. MDS ditandai dengan hematopoiesis tidak efektif sehingga bermanifestasi pada berkurangnya jumlah sel darah tepi, peningkatan risiko transformasi leukemia myeloid akut, dan berkurangnya kelangsungan hidup. Pada tahap awal pasien MDS tampak normal tanpa gejala. Akan tetapi, seiring berkembangnya penyakit, pasien dapat mengalami gejala berupa pusing, demam batuk lama, pendarahan, badan kuning, ruam merah di kulit, penurunan berat badan yang progresif, dan gangguan pencernaan.

Prevalensi MDS adalah sekitar 25 dari 100.000 orang per tahun. Berdasarkan International Prognostic Scoring System (IPSS), pasien MDS dibagi menjadi kelompok risiko rendah (low risk to intermediate 1/LR-MDS) dan risiko tinggi (intermediate 2 to high/HR-MDS). Meskipun terdapat permintaan yang lebih tinggi untuk peningkatan efektivitas terapi HR-MDS, pasien LR-MDS pun berhak mendapatkan terapi yang lebih efektif. Pasien LR-MDS memiliki ciri yang beragam mulai dari anemia ringan dengan status kinerja hampir normal hingga sitopenia yang mengancam jiwa. Kelangsungan hidup pasian LR-MDS adalah sekitar 14 hingga 80 bulan.

 Terapi untuk LR-MDS
Pengobatan kuratif MDS dapat dilakukan dengan transplantasi sel punca hematopoietik, tetapi pelaksanaannya di Indonesia terbatas karena dibutuhkan kecocokan yang tinggi antara donor dengan penerima dan biaya yang dikeluarkan sangat mahal. Tingkat keberhasilan transplantasi sel punca hematopoietik pada pasien MDS hanya sekitar 10%.

Terapi untuk LR-MDS ditentukan berdasarkan karakteristik klinis utamanya. Strategi terapi suportif masih terbatas dan sebagian besar dengan pemberian erythropoiesis stimulating agents (ESAs) dan dukungan transfusi darah. Darbepoetin alfa sebagai ESA dapat mengobati anemia pada 15 – 40% pasien LR-MDS selama rata-rata 8 hingga 23 bulan dan mengurangi ketergantungan pada transfusi darah.

Kemajuan dalam pemahaman ilmu, menawarkan prospek pendekatan terapeutik baru untuk LR-MDS. Pada tahun 2020, FDA menyetujui peredaran obat oral decitabine dan cedazuridine dari golongan hypomethylating agents (HMA) untuk terapi LR-MDS. Akan tetapi, pemberian obat ini tidak memberikan keberhasilan yang signifikan dengan rata-rata kelangsungan hidup hanya 4 – 6 bulan. Oleh karena itu, penemuan obat baru untuk LR-MDS terus dilakukan.

 RYTELOᵀᴹ sebagai obat baru untuk terapi LR-MDS
Pada Juni 2024, FDA telah menyetujui produk RYTELOᵀᴹ yang mengandung Imetelstat sebagai penghambat telomerase pertama di kelasnya, untuk pengobatan pasien LR-MDS dewasa dengan anemia tergantung transfusi yang memerlukan 4 atau lebih unit sel darah merah selama 8 minggu dan tidak memberikan respon, kehilangan respon, atau tidak memenuhi syarat untuk penggunaan ESA. Dosis RYTELOᵀᴹ yang dianjurkan adalah 7,1 mg/kg diberikan sebagai infus intravena selama 2 jam setiap 4 minggu. Penggunaan RYTELOᵀᴹ berpotensi memberikan kebebasan lebih dari 24 minggu dari beban transfusi darah dan anemia. Saat ini, penatalaksanaan terapi LR-MDS menggunakan RYTELOᵀᴹ (Imetelstat) belum diterapkan di Indonesia.

RYTELOᵀᴹ (Imetelstat) bekerja dengan cara menghambat aktivitas enzimatik telomerase. Telomer adalah tutup pelindung di ujung kromosom yang secara alami memendek setiap kali sel mengalami pembelahan. Pada pasien LR-MDS, sel dalam sumsum tulang seringkali mengekspresikan telomerase, yang membangun kembali telomer dan menyebabkan terjadinya pembelahan sel yang tidak terkontrol bermanifestasi pada penurunan efektivitas hematopoietik.

 Hasil uji klinis RYTELOᵀᴹ (Imetelstat)

Keamanan dan keaktifan dari RYTELOᵀᴹ (Imetelstat) telah dievaluasi melalui uji klinis fase 3 (NCT02598661) yang melibatkan 178 pasien dengan LR-MDS. Pasien menerima infus intravena 7,1 mg/kg selama 28 hari. Hasil akhir menunjukkan tingkat indenpendensi transfusi sel darah merah (RBC-TI) pada pasien yang diberi RYTELOᵀᴹ (Imetelstat) jauh lebih tinggi dibandingkan plasebo selama setidaknya 8 minggu berturut-turut. Tingkat RBC-TI ≥ 8 minggu adalah 39,8% (Interval Kepercayaan 95%: 30,9; 49,3) pada kelompok RYTELOᵀᴹ (Imetelstat) dan 15% (Interval Kepercayaan 95%: 7,1; 26,6) pada kelompok plasebo (p < 0,0001). Sementara itu, RBC-TI ≥ 24 minggu adalah 28% (Interval Kepercayaan 95%: 20,1; 37) pada kelompok RYTELOᵀᴹ (Imetelstat) dan 3,3% (Interval Kepercayaan 95%: 0,4; 11,5) pada kelompok plasebo (p < 0,0001). Selain itu, median peningkatan hemoglobin lebih tinggi pada RYTELOᵀᴹ (Imetelstat) yakni 3,6 g/dL, dibanding plasebo yakni 0,8 g/dL.

Efek samping yang teramati adalah penurunan trombosit, penurunan sel darah putih, penurunan neutrofil, peningkatan aspartat aminotransferase, peningkatan alkali fosfatase, peningkatan alanin aminotransferase, kelelahan, waktu tromboplastin parsial yang memanjang, artalgia/myalgia, infeksi COVID-19, dan sakit kepala. Modifikasi dosis umumnya efektif dalam menangani efek samping dari pemberian Imetelstat.

 Kesimpulan

RYTELOᵀᴹ yang mengandung Imetelstat sebagai penghambat telomerase merupakan obat baru penyakit LR-MDS yang prospektif untuk dikembangkan di Indonesia.

Referensi

1. Geron Corp. Geron Announces FDA Approval of Rytelo (imetelstat), a First-in-Class Telomerase Inhibitor, for the Treatment of Adult Patients with Lower-Risk MDS with Transfusion-Dependent Anemia. 2024. New Release.  Accessed August 24, 2024 from: https://www.businesswire.com/news/home/20240606850162/en.
2. Li, H.; Hu, F.; Gale, R. P.; Sekeres, M. A.; and Liang, Y. 2022. Myelodysplastic syndromes. Nat Rev Dis Primers. 8(74). DOI: https://doi.org/10.1038/s41572-022-00402-5.
3. Majidi, F.; and Gattermann, N. 2024. Imetelstat: Finally a disease-modifying treatment for lower-risk myelodysplastic syndromes?. Cell Press. 5(3): 184-186. DOI: https://doi.org/10.1016/j.medj.2024.01.004.
4. Platzbecker, U.; et al. 2024. Imetelstat in patients with lower-risk myelodysplastic syndromes who have relapsed or are refractory to erythropoiesis-stimulating agents (IMerge): a multinational, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet. 403(10423): 249-260. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)01724-5.
5. Sekeres, M. A.; and Taylor, J. 2022. Diagnosis and treatment of myelodysplastic syndromes. JAMA. 328(9): 872-880. DOI: 10.1001/jama.2022.14578.
6. Wijaya, I. G. 2022. Myelodysplastic syndromes: Laporan kasus. Intisari Sains Medis. 13(7): 613-617. DOI: 10.15562/ism.v13i2.1383.
7. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2024/217779s000lbl.pdf.