Zongertinib: Inhibitor Kinase Oral Pertama untuk Pengobatan Kanker Paru Non-Sel Kecil (NSCLC)

Majalah Farmasetika-Hingga saat ini, kemoterapi menjadi pilihan utama dalam pengobatan kanker paru-paru. Meski efektif bagi sebagian pasien, pendekatan ini sering kali tidak spesifik dan menyebabkan efek samping yang berat. Namun, pada bulan Agustus 2025 lalu, ada harapan baru untuk penanganan lebih efektif pada kanker paru-paru. Food and Drug Administration (FDA) Amerika Serikat telah memberikan persetujuan dipercepat (Accelerated Approval) untuk Zongertinib dengan nama dagang Hernexeos, dari Boehringer Ingelheim. Zongertinib merupakan obat oral inovatif yang menargetkan kanker paru jenis Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) non-skuamosa dengan mutasi pengaktifan HER2 TKD (Tyrosine Kinase Domain). Berdasarkan suatu pengujian klinis, obat ini dilaporkan dapat menawarkan tingkat respons objektif (ORR) yang tinggi, mencapai 71%, bagi pasien kanker paru-paru yang telah berkembang setelah terapi sebelumnya.

Pendahuluan

Kanker paru-paru non-sel kecil (NSCLC) merupakan bentuk kanker paru yang paling umum, mencakup sekitar 85% dari seluruh kasus kanker paru di dunia. Berdasarkan data World Health Organization (WHO, 2025), kanker paru masih menjadi penyebab kematian nomor satu akibat kanker, dengan lebih dari 1,8 juta kematian setiap tahun secara global. Di Indonesia sendiri, kanker paru masuk dalam lima besar jenis kanker paling mematikan, dengan sebagian besar pasien terdiagnosis pada stadium lanjut.

Selama beberapa dekade, kemoterapi berbasis platinum menjadi standar utama terapi kanker paru. Namun, efek samping berat seperti mual, kelelahan ekstrem, rambut rontok, hingga penurunan kekebalan tubuh sering kali membuat pendekatan pengobatan ini menjadi kurang efektif. Saat ini, pendekatan baru berbasis profil genetik tumor mulai dikembangkan, salah satunya adalah Zongertinib sebagai obat oral pertama yang secara khusus menargetkan mutasi HER2 TKD. Melalui proses uji klinis, pengobatan ini telah terbukti lebih selektif, efektif, dan nyaman bagi pasien.

Sumber gambar: Boehringer Ingelheim – Why HERNEXEOS and Clinical Results. Diakses dari https://patient.boehringer-ingelheim.com/us/products/hernexeos/why-hernexeos-and-clinical-results

Mekanisme Kerja Obat

Untuk memahami bagaimana Zongertinib bekerja, kita perlu melihat apa yang terjadi di tingkat sel. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) merupakan reseptor tirosin kinase yang terletak di permukaan sel dan berperan penting dalam mengatur pertumbuhan, pembelahan, serta perbaikan sel. Dalam kondisi normal, HER2 diaktifkan ketika ligan menempel padanya, memicu proses dimerisasi dan fosforilasi. Aktivasi ini kemudian mengirimkan sinyal pertumbuhan melalui jalur pensinyalan tertentu, seperti MAPK dan PI3K-AKT.

Namun, pada pasien dengan mutasi HER2 TKD, reseptor ini menjadi aktif secara terus-menerus tanpa memerlukan ligan. Akibatnya, sel menerima sinyal untuk terus membelah dan tumbuh tanpa kendali atau dikenal dengan kondisi aktivasi konstitutif. Mutasi ini ditemukan pada sekitar 2–4% pasien NSCLC non-skuamosa, yang umumnya kurang responsif terhadap kemoterapi konvensional.

Sebagai Tyrosine Kinase Inhibitor (TKI), Zongertinib bekerja secara selektif menghambat aktivitas HER2 yang bermutasi dengan cara mengikat situs ATP pada domain TKD. Pengikatan ini menghentikan proses fosforilasi yang menjadi sumber sinyal pertumbuhan kanker, sehingga dapat menghambat proliferasi dan mencegah penyebaran (metastasis). Zongertinib juga memiliki keunggulan karena tidak banyak memengaruhi HER2 normal atau reseptor EGFR liar, sehingga efek sampingnya relatif lebih ringan dibandingkan inhibitor generasi sebelumnya.

Uji Klinis

Persetujuan FDA terhadap Zongertinib didasarkan pada hasil dari uji klinis Beamion LUNG-1 (NCT04886804) yang merupakan sebuah studi global multi-senter, fase II yang melibatkan pasien dengan NSCLC stadium lanjut yang memiliki mutasi HER2 TKD dan telah menerima setidaknya satu terapi sistemik sebelumnya, yang biasanya kemoterapi berbasis platinum.

Hasilnya, dari ratusan pasien yang ikut serta, 71% menunjukkan respons objektif terhadap pengobatan yang berarti ukuran tumor mereka menyusut secara signifikan. Lebih dari itu, durasi respons median (DOR) mencapai 14,1 bulan. Hal tersebut menunjukkan bahwa efek positif obat ini bertahan lebih dari satu tahun, sehingga akan memperpanjang waktu hidup pasien beberapa bulan. Selain itu juga hasil uji menunjukkan kelangsungan hidup bebas progresi (PFS) median tercatat 12,4 bulan, yang menandakan pasien mampu hidup lebih lama tanpa perkembangan penyakit selama beberapa bulan. Angka-angka ini menunjukkan efektivitas dan kestabilan respons jangka panjang yang menjadi parameter utama dalam pengobatan kanker di dunia.

Selain efektivitas, profil keamanan Zongertinib juga dinilai baik. Efek samping yang umum terjadi meliputi kelelahan ringan, mual, dan peningkatan enzim hati, namun sebagian besar bersifat dapat dikontrol dan jarang menyebabkan penghentian terapi. Hal ini menjadi suatu kebaruan jika dibandingkan dengan terapi konvensional seperti kemoterapi, yang sering menimbulkan efek samping berat.

Kebaruan: Selektivitas Tinggi dan Kenyamanan Oral

Salah satu keunggulan utama Zongertinib adalah selektivitasnya yang sangat tinggi terhadap mutasi HER2 TKD. Obat ini dirancang menggunakan pendekatan berbasis struktur (structure-based design) untuk mengenali perbedaan antara HER2 bermutasi dan reseptor normal, sehingga dapat menargetkan sel kanker secara presisi tanpa banyak memengaruhi sel sehat. Pendekatan ini berbeda dengan inhibitor generasi sebelumnya yang sering kali memengaruhi reseptor EGFR liar dan menimbulkan efek samping berat seperti ruam kulit parah, diare kronis, dan gangguan saluran cerna. Selain itu, Zongertinib bersifat reversible inhibitor yang berikatan secara non-kovalensi dengan domain ATP pada HER2 TKD, sehingga efek penghambatannya dapat diatur secara lebih aman. Mekanisme ini membuat risiko kerusakan jaringan sehat menjadi minimal, sekaligus menurunkan tingkat toksisitas sistemik.

Dalam uji klinis, Zongertinib menunjukkan profil farmakokinetik yang stabil, dengan waktu paruh yang cukup panjang sehingga memungkinkan pemberian sekali sehari. Ini menjadi keunggulan karena pasien tidak perlu lagi ke rumah sakit untuk infus seperti pada terapi konvensional. Pemberian oral juga membantu meningkatkan kepatuhan pasien terhadap pengobatan, yang menjadi faktor penting untuk menjaga efektivitas jangka panjang terapi kanker. Bentuk sediaan oral Zongertinib juga memberikan kenyamanan dan fleksibilitas baru dalam terapi kanker paru. Pasien dapat mengonsumsi obat di rumah, baik dengan maupun tanpa makanan, sesuai dosis yang disesuaikan dengan berat badan (120 mg untuk <90 kg dan 180 mg untuk ≥90 kg). Hal ini secara tidak langsung meningkatkan kualitas hidup pasien, karena mereka dapat menjalani pengobatan tanpa harus kehilangan produktivitas sehari-hari.

Kesimpulan

Zongertinib hadir sebagai pengobatan baru terapi kanker paru-paru non-sel kecil (NSCLC) dengan mutasi HER2 yang memiliki efektivitas tinggi, selektivitas terhadap target molekuler, dan kenyamanan penggunaan oral yang belum dimiliki terapi sebelumnya. Sebagai Inhibitor Tirosin Kinase generasi terbaru, Zongertinib bekerja secara spesifik menghambat aktivitas HER2 yang bermutasi tanpa banyak memengaruhi jalur lain, sehingga menurunkan risiko efek samping berat seperti yang sering dijumpai pada kemoterapi atau terapi non-selektif. Hasil uji klinis menunjukkan tingkat respons objektif yang signifikan pada pasien yang telah menjalani berbagai lini pengobatan serta profil keamanan yang tergolong baik. Dibandingkan dengan terapi di Indonesia yang umumnya masih mengandalkan kemoterapi atau kombinasi imunoterapi untuk pasien NSCLC, Zongertinib membawa cara baru menuju pengobatan yang lebih efektif dan selektif.