Peneliti Novartis Temukan Lem Molekul Pembasmi Sel Kanker

Majalah Farmasetika (V1N5-Juli 2016). Peneliti yang tergabung dalam Novartis Institutes for BioMedical Research (NIBR) menemukan molekul yang bertindak seperti lem perekat yang mampu menghentikan pertumbuhan sel kanker pada tikus percobaan.

Peneliti NIBR baru-baru ini menemukan salah satu molekul fosfatase (protein yang memainkan peranan penting dalam banyak jalur sinyal sel) dengan menggunakan metode out-of-the-box untuk memblokir SHP2 (tirosin fosfatase yang mengandung domain Src Homologi 2 yang memainkan fungsi biologis utama dalam menanggapi berbagai faktor pertumbuhan yang terlibat dalam banyak sel kanker).

Mereka mengidentifikasi beberapa senyawa yang membungkam protein dengan metode perekatan layaknya lem. Tim melanjutkan untuk menunjukkan bahwa “lem molekul” mempu membunuh sel-sel kanker manusia pada tikus, penemuan ini telah dipublikasikan secara online di Nature pada 29 Juni dengan judul “The tumor-fighting glue is now being optimized for testing in patients. ”

“Kami mengambil keuntungan dari fakta bahwa SHP2 bekerja seperti engsel,” jelas Pascal Fortin, salah seorang anggota peneliti. “Ini hanya aktif ketika SHP2 terbuka, dan kami mampu untuk tetap menutupnya. Kami adalah kelompok pertama untuk menemukan molekul obat-seperti itu yang dapat menghambat target yang penting ini. ”

Mengapa SHP2?

SHP2 adalah reseptor penting dalam tumor yang disebut reseptor tirosin kinase yang berperan di banyak tipe kanker yang berbeda, seperti EGFR, FGFR2, HER2 dan Alk.

“Selama 5 tahun terakhir, kami telah belajar bahwa itu bahkan lebih penting dari yang diperkirakan,” kata ketua peneliti, Ying-Nan Chen.

Kekuatannya itu terungkap dalam percobaan gen knockdown. Bekerja dengan 390 jenis sel kanker manusia, peneliti NIBR memodifikasi sekitar 7.500 gen, kira-kira sepertiga dari genom manusia, untuk mengekspos kerentanan dalam sel. Tim mengidentifikasi pola mencolok: sel dengan perubahan dalam satu atau lebih reseptor tirosin kinase benar-benar lumpuh di tingkat SHP2.

Dengan potensi terapi inhibitor SHP2 yang lebih jelas, para peneliti memiliki tekad untuk melanjutkan proyek penelitian ke tahap berikutnya. Tapi mereka berhadapan dengan kendala utama yakni struktur protein yang kompleks dan pembiayaan penelitian.

“Setelah menargetkan situs aktif SHP2 selama dua tahun, kami memutuskan untuk mengambil langkah mundur dan menguji kembali secara biologis,” kata Travis Stams, seorang direktur eksekutif di NIBR Center for Proteomic Chemistry yang juga sebagai coresponding author. “Kami punya firasat bahwa ada cara yang berbeda untuk menutup protein ini.”

Menggunakan percobaan kristalografi dan mutagenesis, para ilmuwan menunjukkan bahwa senyawa mereka mengisi lubang di protein dekat engsel, merekatkan semuanya bersama-sama. Mereka menerapkan molekul lem-yang memiliki sifat-obat di model tikus yang mengandung sel tumor manusia dengan reseptor tirosin kinase. Sel-sel kanker akhirnya menghilang. Hal merupakan titik awal penemuan lem molekul terhadap SHP2.

“Penemuan kami berpotensi relevan dengan berbagai kanker hematologi bandel dan tumor padat,” kata Fortin. “Ini mungkin juga relevan dengan bidang immuno-onkologi karena ada beberapa bukti bahwa SHP2 memodulasi fungsi kekebalan tubuh.”

Selain itu, temuan ini menantang dogma industri tentang target yang sulit. Banyak orang yang mencoba dan gagal untuk memblokir fosfatase.

Sumber : https://www.nibr.com/stories/nerd-blog/molecular-glue-kills-cancer-cells-mice