Verzenio (Abemacyclib), Obat Baru untuk Terapi Kanker Payudara

Farmasetika.com – Kanker payudara merujuk pada berbagai jenis keganasan jaringan payudara dengan tipe yang paling sering ditemukan merupakan adenokarsinoma pada sel yang melapisi unit lobuler duktus terminalis payudara (American Cancer Society, 2017).

Kanker payudara

Patofisiologi kanker payudara dibagi dalam tiga tahap: kanker payudara primer, metastasis ke kelenjar getah bening aksila, dan metastasis jauh. Hampir 60% pasien kanker payudara mengalami metastasis jauh dalam 5 tahun pertama pengobatan.

Pasien tanpa ekspresi reseptor estrogen (ER-) memiliki risiko lebih besar mengalami rekurensi dalam 3-5 tahun pertama dibanding pasien dengan ekspresi reseptor estrogen (ER+). Organ yang paling sering terlibat dalam metastasis berturut-turut adalah tulang, paru-paru, pleura, jaringan lunak, dan hati. Metastasis ke otak lebih jarang terjadi. (Torre et al, 2015; Van Diest, 2010)

Terapi Kanker Payudara

Pengobatan kanker payudara saat ini menurut PNPK (Panduan Penatalaksanaan Kanker Payudara) dibagi ke dalam beberapa terapi antara lain: Pembedahan, Kemoterapi, Radiasi Eksterna, Brakiterapi, Terapi Target, dan Terapi Hormonal. Kemoterapi adalah penggunaan obat-obatan yang dapat menghambat pertumbuhan atau bahkan membunuh sel kanker.

Kemoterapi dapat diberikan dalam bentuk obat tunggal ataupun beberapa kombinasi obat kemoterapi.

Terapi Kanker di Indonesia

Terapi hormonal dapat diberikan pada kasus kasus dengan hormonal positif. Terapi ini bisa diberikan pada stadium I hingga stadium IV. Terapi hormonal memberikan efek yang lebih baik dibandingkan dengan kemoterapi pada kasus kanker dengan luminal A (ER+,PR+,HER2-). Salah satu terapi hormon ialah dengan menggunkan tamoxifen.

Terapi target dapat dilakukan jika pada saat pemeriksaan IHK pasien HER2 postif. Terapi yang diberikan merupakan anti-HER2. Pilihan utama anti-Her2 adalah trastuzumab (antibodi monoklonal). Penggunaannya lebih diutamakan pada kasus-kasus stadium dini dan pada pasien yang mempunyai prognosis baik. Namun trastuzumab tidak dapat digunakan pada pasien Her2-, sehingga alternatif lain dapat digunakan terapu target dengan reseptor yang berbeda yaitu CDK4 dan CDK6

Obat Baru Kanker Payudara

Pada tahun 2017, FDA menyetujui Verzenio (abemacyclib) sebagai obat baru untuk kanker payudara. Verzenio adalah jenis terapi bertarget yang disebut inhibitor cyclin-dependent kinase (CDK). Dibanding palcociclib dan ribociclib, Verzenio menunjukkan selektivitas yang lebih besar untuk CDK4.

Selain itu Verzenio ini juga merupakan inhibitor selektif pertama untuk CDK4 dan CDK6, dengan profil keamanan yang memungkinkan pemberian dosis terus-menerus untuk mencapai penghambatan target. Dengan pemberian dosis secara terus-menerus, menunjukkan tingkat neutropenia yang lebih rendah daripada palcociclib dan ribociclib.

Berdasarkan pengujian enzimatik, Verzenio menunjukkan penghambatan 14 kali lebih kuat terhadap CDK4 dan CDK6 dibandingkan palcociclib dan ribociclib.

Verzenio disetujui untuk diberikan dalam kombinasi dengan obat terapi hormon Faslodex (fulvestrant) pada wanita yang kankernya telah tumbuh saat terapi hormon. Tetapi obat Verzenio ini juga bisa diberikan sebagai monoterapi pada wanita yang sebelumnya telah diobati dengan terapi hormon dan kemoterapi (Polk, et al., 2017; Dickson, 2014).

Dosis dan Mekanisme

Verzenio merupakan inhibitor cyclin-dependent kinase (CDK) 4 & 6, yang diaktifkan dengan mengikat D-siklon. Secara In vitro, paparan kontinyu terhadap Verzenio menghambat fosforilasi Rb dan menghambat perkembangan dari fase G1 ke S dari siklus sel, yang mengakibatkan penuaan dan apoptosis (kematian sel). Dalam sel-sel kanker payudara ER-positif, cyclin D1 dan CDK4/6 mempromosikan fosforilasi protein retinoblastoma (Rb), perkembangan sel-sel, dan proliferasi sel (Medscape, 2018).

Secara praklinis, dosis harian Verzenio tanpa gangguan menghasilkan pengurangan ukuran tumor. Bukti klinis menunjukkan bahwa Verzenio melintasi penghalang darah-otak. Pada pasien dengan kanker stadium lanjut, termasuk kanker payudara, konsentrasi Verzenio dan metabolit aktifnya (M2 dan M20) dalam cairan serebrospinal sebanding dengan konsentrasi plasma yang tidak terikat (Patnaik et al., 2016).

Efek Samping

Verzenio memiliki efek samping mual, muntah, sakit perut, kehilangan nafsu makan, penurunan berat badan, sembelit, kelelahan / kelemahan, sakit kepala, atau perubahan bagaimana rasa makanan dapat terjadi. Diare adalah efek samping umum yang dapat menyebabkan kehilangan air tubuh yang serius (dehidrasi). Gejala dehidrasi, seperti buang air kecil yang tidak biasa, mulut kering/haus yang tidak biasa, detak jantung cepat, atau pusing/kepala terasa ringan. Kerontokan rambut sementara dapat terjadi. Pertumbuhan rambut normal harus kembali setelah perawatan berakhir (WebMD, 2018).

Absorpsi, Distribusi, Metabolisme dan Ekskresi Verzenio

Bioavailabilitas: 45% (dosis tunggal 200 mg), puncak waktu plasma: 8 jam (dosis tunggal 200 mg), peningkatan AUC Verzenio dan metabolit (9%) dan konsentrasi plasma puncak (26%) dengan makanan tinggi lemak, tinggi kalori (Medscape, 2018). Protein terikat: 96,3% (Verzenio); M2 (93,4%); M18 (96,8%); M20 (97,8%) Vd: 690,3 L (Medscape, 2018).

Verzenio dimetabolisme secara hepatik oleh CYP3A4 ke beberapa metabolit (N-desethylabemaciclib [M2], hydroxyabemaciclib [M20], hidroksi-N-desethylabemaciclib [M18], dan metabolit oksidatif [M1]) M2, M18, dan M20 adalah equipotent untuk Verzenio dan AUCs mereka menyumbang 25%, 13%, dan 26% dari total analit yang beredar dalam plasma (Medscape, 2018). Ekskresi, dosis tunggal 150 mg: Feses (81%); urin (~ 3%). Sebagian besar dosis yang dieliminasi dalam feses adalah metabolit (Medscape, 2018).

Interaksi dengan Obat Lain

Obat lain dapat mempengaruhi pengurangan kadar zat aktif Verzenio dari tubuh yang dapat mempengaruhi cara kerja Verzenio. Contohnya termasuk antijamur azole (seperti ketoconazole, itraconazole, vorikonazol), antibiotik macrolide (seperti klaritromisin), protease inhibitor HIV (seperti ritonavir, atazanavir, nelfinavir, saquinavir, indinavir), rifamycin (seperti rifampin, rifabutin), obat-obatan untuk mengobati kejang (seperti phenytoin, carbamazepine, phenobarbital), nefazodone, St. John’s wort, telithromycin, dan lain-lain (WebMD, 2018).

Pembaruan Verzenio

Verzenio adalah jenis terapi bertarget yang disebut inhibitor cyclin-dependent kinase (CDK). Dibanding palcociclib dan ribociclib, Verzenio menunjukkan selektivitas yang lebih besar untuk CDK4. Selain itu Verzenio ini juga merupakan inhibitor selektif pertama untuk CDK4 dan CDK6, dengan profil keamanan yang memungkinkan pemberian dosis terus-menerus untuk mencapai penghambatan target.

Dengan pemberian dosis secara terus-menerus, menunjukkan tingkat neutropenia yang lebih rendah daripada palcociclib dan ribociclib. Berdasarkan pengujian enzimatik, Verzenio menunjukkan penghambatan 14 kali lebih kuat terhadap CDK4 dan CDK6 dibandingkan palcociclib dan ribociclib.

Verzenio merupakan salah satu terapi yang sesuai untuk para penderita kanker payudara HER2- di Indonesia. seperti yang diketahui penderita kanker payudara di Indonesia didominasi oleh penderita kanker payudara HER2-.

Daftar Pustaka :

American Cancer Society. 2017. What is Breast Cancer? [Internet]. Online at https://www.cancer.org/cancer/breast-cancer/about/what-is-breast-cancer.html
Torre LA, Bray F, Siegel RL, Ferlay J. Global Cancer Statistics, 2012. CA A Cancer J Clin [Internet]. 2015;65(2):87–108. Online at http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.3322/caac.21262/full
Van Diest P, Buerger H, Kuijper A, van der Wall E. 2010. Breast Carcinogenesis. In: Kuerer H, editor. Kuerer’s Breast Surgical Oncology. New York: McGraw-Hill; pp. 3–152.

Dickson, M.A. 2014. Molecular Pathways: CDK4 Inhibitors for Cancer Therapy. Clin Cancer Res, 20: 3379-3383.
Medscape. 2018. Abemaciclib. Tersedia online di: https://reference.medscape.com/drug/verzenio-abemaciclib-1000194. [diakses pada tanggal 29 November 2018].

Patnaik, A., Rosen, L. S., Tolaney, S. M., et al. 2016. Efficacy and Safety of Abemaciclib, an Inhibitor of CDK4 and CDK6, for Patients with Breast Cancer, Non-small Cell Lung Cancer, and Other Solid Tumors. Cancer Discov, 6: 740-753.
Polk, A., Kolmos, I. L., Kumler, I., Nielsen, D. L. 2017. Specific CDK4/6 Inhibition in Breast Cancer: a Systematic Review of Current Clinical Evidence. ESMO Open, 1: e000093.
WebMD. 2018. Verzenio Oral. Tersedia online di:

https://www.webmd.com/drugs/2/drug-174196/verzenio-oral/details. [diakses pada tanggal 29 November 2018].

Penulis : Dea Dian Nurhikmah, Katarina Silalahi, Amirah Yasmin Thalib, Maulidina Athadi Gayo, Hilda Vildayanti, Chika Aulia Afina, Galuh Ayu Wandita (Fakultas Farmasi, Universitas Padjadjaran)