GIAPREZA®: Hormon Angiotensin II Sintesis, Terobosan Baru Atasi Syok Septik

Farmasetika.com – GIAPREZA® merupakan hormon Angiotensin II sintetis pertama yang telah diterima oleh Food and Drug Administration (FDA) pada tahun 2017. Hormone ini digunakan untuk meningkatkan tekanan darah pada pasien dewasa dengan syok septik.

Apa itu syok septik?

Syok septik (septic shock) adalah suatu kondisi di mana terjadinya penurunan tekanan darah hingga tingkat berbahaya yang dapat terjadi karena komplikasi sepsis.

Sepsis merupakan suatu kondisi serius yang ditimbulkan oleh reaksi berlebihan tubuh terhadap infeksi, sehingga menimbulkan kerusakan pada jaringan atau organ tubuh.

Mekanisme Kerja

Angiotensin II pada GIAPREZA® bekerja dengan meningkatkan pengeluaran Aldosteron dan vasokonstriksi sehingga terjadi peningkatan tekanan darah.

Aksi langsung Angiotensin II pada dinding pembuluh dimediasi oleh reseptor Angiotensin II G-Protein-coupled tipe 1 pada sel otot polos pembuluh darah yang akan menstimulasi Ca2+/ calmodulin-dependent phosphorylation dari myosin dan menyebabkan kontraksi otot polos. GIAPREZA® tersedia dalam bentuk sediaan injeksi yang mengandung 2,5 mg/mL

Angiotensin II dan diadministrasikan melalui infus intravena. Sebelum digunakan, GIAPREZA® terlebih dahulu dilarutkan ke dalam 0,9% NaCl untuk mendapatkan konsenterasi akhir 5000ng/mL atau 10,000 ng/mL. Dosis yang direkomedasikan untuk penggunaan awal ialah 20 ng/kg/menit.

Giapreza dapat digunakan sebagai alternatif ketika pasien sudah tidak dapat menerima obat vasopresor lain. Giapreza dapat menaikkan tekanan darah dalam waktu 5 menit dan bertahap hingga 3 jam setelah pemberian. Giapreza dapat mensintesis angiotensis II yang berguna untuk meningkatkan diferensiasi neuron dopaminergik dari prekursor mesencepgal melalui reseptor angiotensin tipe 2. Angiotensin 2 juga berguna sebagai inhibisi reuptake norepinefrin sehingga penggunaan norepinefrin lebih efektif.

Waktu Paruh

Waktu paruh plasma dari infus intravena yang diberikan oleh Angiotensin II kurang dari satu menit. GIAPREZA® dimetabolisme oleh Aminopeptidase A dan Angiotensin Converting Enzym 2 menjadi Angiotensin-(2-8) [Angiotensin III] dan angiotensin-(1-7), baik di dalam plasma, eritrosit, dan organ lain (usus, ginjal, hati, dan paru). Angiotensin II dari reseptor Angiotensin II tipe 1 (AT1) dapat menyebabkan vasokontriksi, sedangkan dengan Angiotensin-(1-7) dapat menyebabkan vasodilatasi.

Uji Klinik

Satu uji klinik telah dilakukan untuk mengetahui khasiat dan efek samping GIAPREZA®.

Uji klinik berupa percobaan acak, multicenter, doubleblind, dan plasebo terkontrol. Uji klinik dilakukan pada 321 pasien dewasa yang mengalami septik atau distributive septik lain yang tetap mengalami hipotensi meskipun telah mendapatkan terapi cairan dan vasopresor.

Pasien secara acak diberikan GIAPREZA® dan plasebo selama perawatan untuk syok di ICU. Pasien dan penyedia layanan kesehatan tidak tahu pengobatan yang diberikan hingga pengujian selesai.

Uji klinik ini dilakukan untuk melihat efek samping yang berbeda berdasarkan jenis kelamin, ras, dan umur. Uji klinik dilakukan pada 195 pasien laki-laki dan 126 pasien wanita. Berdasarkan ras, pengujian ini dilakukan pada 257 pasien ras Kaukasia, 33 pasien Amerika-Afrika, 13 pasien Asia, dan ras lainnya sebanyak 18 pasien. Sedangkan pengujian berdasarkan umur dilakukan terhadap 167 pasien di bawah umur 65 tahun dan 154 pasien di atas 65 tahun.

Khasiat GIAPREZA® diukur dengan melihat tekanan darah pasien setelah 3 jam pemberian obat uji ataupun plasebo. Selama pengujian, dosis obat lain yang digunakan untuk meningkatkan tekanan daarah dijaga secara konstan. Target tekanan darah yang ingin dicapai yaitu persentase MAP (mean arterial pressure) sebesar ≥75 mmHg atau peningkatan ≥10 mmHg dalam MAP tanpa peningkatan terapi vasopressor selama 3 jam.

Hasil menunjukkan sebanyak 70% pasien yang menerima GIAPREZA® mencapai titik akhir target, sementara pada pasien yang menerima plasebo terdapat 23% yang mencapai target. Berdasarkan umur dan jenis kelamin, tidak terdapat perbedaan farmakokinetik yang signifikan. Berdasarkan uji klinik yang dilakukan, dibutuhkan waktu 5 menit untuk mencapai titik akhir MAP. Efek MAP bertahan selama 3 jam pertama. Dosis medium yang digunakan yaitu 10 ng/kg.menit selama 3 menit.

Berikut merupakan efek samping yang terjadi pada 4% pasien yang menerima GIAPREZA®. Efek samping ini terjadi ≥1,5% lebih sering daripada pasien yang menerima plasebo pada uji klinis yang dilakukan,

Obat-obat Vasopressor Lain di Indonesia

Terdapat beberapa obat vasopressor yang saat ini biasa digunakan untuk mengatasi syok septik di Indonesia ialah Dopamin, Dobutamin, Norepinefrin bitatrat, dan Isoproterenol.

Dopamin bekerja pada reseptor Dopamin-1 sehingga menyebabkan vasodilatasi selektif serta dapat bekerja pada reseptor β-1 Adrenergik untuk meningkatkan output kardiak. Dosis Dopamin untuk syok septik berkisar 2 – 2,5 mg/kg/menit dalam cairan infus Dekstrosa 5% ataupun normal salin.

Sementara itu, Dobutamin bekerja pada reseptor β-1 dan β-2 Adrenergik sehingga meningkatkan output kardiak. Obat ini memiliki dosis yang sama dengan Dopamin pada pengobatan syok septik, namun efek kronotropik (perubahan detak jantung) yang dimiliki Dobutamin lebih kecil ketimbang Dopamin.

Norepinefrin bitatrat merupakan vasokonstriktor non-adrenalin yang bekerja melalui stimulasi reseptor α-Adrenergik sehingga menimbulkan konstriksi pembuluh darah perifer dan menyebabkan peningkatan tekanan darah. Dosis yang digunakan 80 mcg/mL dengan kecepatan awal 0,16 – 0,33 mL/menit melalui kateter vena sentral.

Adapun Isoproterenol bekerja pada reseptor beta untuk meningkatkan perfusi jaringan dengan dosis 2 -20 mcg/menit.

Sumber:

BPOM RI. 2015. Simpatomimetik Vasokonstriktor. Tersedia online di http://pionas.pom.go.id/ioni/bab-2-sistem-kardiovaskuler-0/211-syok-dan-hipotensi/2112-simpatomimetik-vasokonstriktor [diakses pada 30 November 2018].

Crown. 2017. Septic Shock. Tersedia online di https://www.nhs.uk/conditions/septic-shock/ [diakses pada 2 Desember 2018].

FDA. 2017. Giapreza. Tersedia online di https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/209360s000lbl.pdf [diakses pada 30 November 2018]

FDA. 2018. Drug Trial Snapshots: Giapreza. Available online at https://www.fda.gov/drugs/informationondrugs/ucm591648.htm [Diakses pada 1 Desember 2018]

PulmCCM. 2018. Vasopressors and Inotropes for Shock Syndromes: Review. Tersedia online di https://pulmccm.org/critical-care-review/vasopressors-inotropes-shock-syndromes-review/ [diakses pada 30 November 2018]

Setiawati, A. 1998. ‘Adrenergik’ dalam Farmakologi dan Terapi, ed. 4. Jakarta: Gaya Baru

Xu B, Oziemski P. 2011. Dopamine Versus Noradrenaline in Septic Shock. Australasian Medical Journal, 4(10): 571-574.

La Jolla Pharmaceutical Company. 2017. Highlights of Prescribing Information. Tersedia Online di https://www.giapreza.com/giapreza-prescribing-information.pdf [diakses pada 30 November 2018]

Ditulis Oleh: Auliani Hafifah, Maryam Nur Afifah, Salma Alaina Atisha, Zakiatun Azma Amani, Annisa Lazuardi Larasati, Maura Syafa Islami, dan Syafira Aulia (Fakultas Farmasi, Universitas Padjadjaran)