Mengenal Trifarotene Sebagai Obat Baru Anti Jerawat (Acne vulgaris)

Farmasetika.com – Jerawat merupakan suatu penyakit pada kulit yang disebabkan oleh beragam faktor seperti genetik, hormon, stress, bakteri, musim, makanan dan kosmetik sehingga kadang jerawat sangat mengganggu penampilan dan rasa percaya diri seseorang terutama remaja. Telah dikembangkan krim trifarotene 0.005% dengan nama dagang Aklief sebagai perawatan topikal pada penderita jerawat khusunya jerawat pada bagian wajah meliputi pipi, dahi, dagu, wajah, dan pada trucal bagian punggung, dada, bahu. Trifarotene ini telah diuji sebagai agonis RAR-ɣ yang sangat selektif dengan memberikan efektivitas juga keamanan obat yang maksimal selama pengobatan 12 minggu telah mengurangi lesi inflamasi, juga efek samping yang ditimbulkan sangat minimal.

Pendahuluan

Jerawat atau acne vulgaris adalah terjadinya penyumbatan pada pori-pori kulit disertai peradangan pada saluran kelenjar minyak kulit. Sehingga terjadi penyumbatan sekresi minyak kulit lalu membesar dan akhirnya mengering menjadi jerawat (Mulyawan, et al., 2013). Tanda-tanda yang biasanya di timbulkan jerawat yaitu adanya erupsi komedo, papul, pustul, nodus dan kista (Wasitaatmadja, 1997). 

Penyebab adanya jerawat sangat beragam yaitu genetik atau keturunan yang terjadi karena adanya peningkatan kepekaan unit pilosebasea terhadap kadar androgen yang normal. Faktor genetik ini berperan dalam menentukan bentuk, gambaran klinis, penyebaran lesi dan durasi penyakit (Efendi, 2003). Apabila kedua orangtua pernah menderita jerawat berat, anak-anak mereka akan memiliki kecenderungan serupa (Ramdani dan Sibero, 2015), hormon yang biasanya berpengaruh adalah hormon androgen; hormon estrogen; hormon progesteron karena tidak normal (Rook, et al., 1972), makanan yang biasanya menimbulkan jerawat adalah makanan yang tinggi lemak seperti kacang; daging; susu (Efendi, 2003), psikis atau stress karena dapat meningkatkan hormon androgen (Efendi, 2003), iklim atau musim terjadi karena terjadinya suhu yang tinggi, kelembaban udara besar, serta sinar ultraviolet yang lebih banyak menyebabkan jerawat lebih sering timbul pada musim panas dibandingkan dengan musim dingin (Efendi, 2003),  kosmetik terjadi karena partikel kosmetik dapat menyumbat pori-pori pada kulit (Mulyawan, et al., 2013). bakteri yang bisa menyebabkan jerawat diantaranya Corynebacterium acnes, Staphylococcus epidermidis dan Propionibacterium acnes (Efendi, 2003).

 Retinoid merupakan kelas utama pengobatan dermatologis. Baik formulasi retinoid topikal maupun oral telah digunakan di berbagai peradangan saat ini termasuk, antara lain, jerawat, psoriasis, limfoma kulit, ichthyosis dan photoageing. Sebelumnya ada tiga generasi retinoid yaitu pertama retinoid nonaromatik, termasuk tretinoin, isotretinoin dan alitretinoin; kedua retinoid mono-aromatik termasuk acitretin dan etretinate yang tidak lagi tersedia secara luas; dan ketiga retinoid poli-aromatik termasuk bexarotene, tazarotene dan adapalene (Beckenbach, et al., 2015; Khalil, et al., 2017).

Trifarotene merupakan senyawa retinoid generasi keempat dari turunan terfenil, bubuk berwarna putih kekuningan yang memiliki nama 3′-[3-tert-butyl-4-(pyrrolidin-1-yl)phenyl]-4′-(2-hydroxyethoxy)-[1,1′-biphenyl]-4-carboxylic acid dengan rumus molekul C29H33NO4, berat molekul 459,58, titik lebur 245ºC, pKa1 5,69, pKa2 4,55 (FDA, 2019). Dengan mekanisme aksi sebagai agonis reseptor asam gamma retinoat (RAR-ɣ) dan tidak memiliki aktivitas pada reseptor X retinoid (RXRs) (Aubert , et al., 2018).

(FDA, 2019).

Pembahasan

Trifarotene sebagai salah satu retinoid generasi keempat membuat beberapa peneliti menyelediki potensinya menurut Thoreau et al, 2018 bahwa ternyata reseptor asam gamma retinoat (RAR- ɣ) merupakan salah satu reseptor subtipe RAR yang disetujui mekanisme aksi pada jerawat dibanding RAR-α, lalu senyawa trifarotene dengan kode CD5789 sangat selektif berikatan dengan reseptor asam gamma retinoat (RAR-ɣ). Menurut Aubert, et al,  2018 dengan pengujian tes in vitro dan in vivo menggunakan metode multipel, menunjukkan trifarotene memiliki sifat metabolik dan farmakokinetik yang menguntungkan, Apalagi dalam beberapa model tikus mneggunakan trifarotene menunjukkan komedolitik, antiinflamasi, dan depigmenting yang unggul , dengan dosis trifarotene 0,005% meningkatkan ketebalan epidermis sebesar 275% dibandingkan dengan retinoid topikal lainnya. Gen ekspresi profiling dalam sampel kulit pasien dengan perawatan jerawat dengan krim trifarotene 0.005% membantu untuk membangun lebih lanjut relevansi klinis. Berbeda dengan retinoid topikal lainnya agen ternyata trifarotene sangat selektif dan potensial sebagai agonis RAR dengan selektivitas >20 kali lipat. Menurut Tan, et al, 2019 setelah pengujian klinik fase 3 pada pasien  sebanyak 2.432 menunjukan signifikansi lesi inflamasi sedini 2 minggu di wajah dan 4 minggu di punggung, bahu dan dada dibandingkan dengan pembawa (p <0,05), selain itu ditoleransi dengan baik ketika digunakan pada wajah, punggung, bahu dan dada. Efek samping yang timbul pada pasien umumnya (kejadian> 1%) termasuk iritasi,pruritus (gatal) dan terbakar matahari. Sehingga membuktikan  bahwa trifarotene selektif dapat mempertahankan potensi yang tinggi pada jerawat dibanding generasi sebelumnya.

Aklief merupakan nama dagang senyawa obat trifarotene 0.005% yang dikeluarkan oleh Galderma dan berfungsi sebagai pengobatan jerawat paling baik di wajah maupun truncal pada pasien berusia 9 tahun keatas. Jeawart yang terjadi di truncal telah diperkirakan terjadi pada 56% pasien dengan jerawat pada wajah, dengan hanya dominasi sedikit lebih tinggi pada laki-laki 55% dibanding perempuan 46% (Del Rosso, 2007).

Komposisi aklief terdiri dari trifarotene, allantoin, co-polymer akrilamida, natrium akrilatdimetiltaurat, isoheksadekana 40%, siklometikon, etanol 5%, trigliserida, fenoksietanol, propilen glikol, air murni (FDA, 2019).  Mekanisme aksi trifarotene adalah dengan menstimulasi dalam modulasi gen target yang berhubungan dengan berbagai proses, termasuk diferensiasi sel epidermal dengan mengekspresikan KRT2, KRT4, KRT10, KRT19, TGM3, DSC1 dan mediasi peradangan oleh IL1B, LCN2 dan PTGES (Aubert, et al., 2018). 

Sediaan berbentuk krim dengan dosis 0.005% tersedia dalam kemasan 30 gram, 45 gram, 75 gram. Setiap gram krim aklief mengandung 50 mcg/g trifarotene dalam krim putih. Efek samping yag ditimbulkan melibuti nyeri, kekeringan, terbakar, perubahan warna, ruam, pembengkakan, erosi pada situs aplikasi, alergi dan eritema. Tingkat keparahan maksimum reaksi-reaksi terjadi dalam 4 minggu pertama pengobatan, dan tingkat keparahan akan menurun dengan terus menggunakan obat. Penggunaan dengan cara oleskan tipis-tipis krim ke area yang terkena sekali sehari, di malam hari, pada kulit bersih dan kering. Penyimpanan disimpan pada suhu 20 hingga 25°C (68 hingga 77°F) atau 15° hingga 30°C (59° hingga 86°F) (FDA, 2019).

Proses farmakokinetik trifarotene melalui proses absorpsi atau penyerapan, distribusi, metabolisme, dan eliminasi. Proses absorpsi terjadi saat konsentrasi plasma puncak (kondisi tunak): <10 pg/mL (dewasa); 5-9 pg/mL (anak-anak dan remaja). AUC: 70-104 pg·jam / mL (dewasa); 5-9 pg·jam/mL (anak-anak dan remaja). Keadaan stabil dicapai pada anak-anak dan remaja dalam waktu 2 minggu setelah pemberian topikal. Prose distribusi terjadi dengan terikatnya protein (99,9%). Proses metabolisme terjadi oleh sitokrom hati CYP2C9, CYP3A4, CYP2C8, pada tingkat lebih rendah oleh CYP2B6. Proses eliminasi atau ekskresi melalui feses. Dan dengan waktu paruh terminal nya berkisar 2 sampai 9 jam (FDA, 2019). 

Proses farmakodinamik trifarotene yaitu dengan memberikan efeknya melalui agonisme pada reseptor retinoid – reseptor ini berfungsi untuk mengubah transkripsi DNA, menghasilkan modulasi hilir dari ekspresi berbagai gen yang terlibat dalam patogenesis jerawat. Ini dapat dikaitkan dengan iritasi kulit dan tidak boleh diterapkan pada luka, lecet. , atau kulit yang rusak. Karena trifarotene dapat mengakibatkan fotosensitifitas, sehingga harus diperingatkan untuk menghindari paparan sinar matahari yang berlebihan dan untuk menggunakan tabir surya dan / atau pakaian pelindung jika paparan tidak dapat dihindari (Chien, 2018).

Pada ibu hamil trifarotene tampaknya tidak membawa risiko karsinogenesis apa pun ketika digunakan pada dosis standar. Data yang tersedia dari uji klinis dengan penggunaan pada wanita hamil belum mengidentifikasi risiko terkait cacat lahir, keguguran, atau hasil ibu atau janin yang merugikan terkait obat. Ada laporan kasus cacat lahir utama yang serupa dengan yang terlihat pada janin yang terpapar retinoid oral pada wanita hamil, tetapi laporan ini tidak membentuk pola atau hubungan dengan embriopati terkait retinoid. Pada ibu yang menyusui tidak ada data bahwa trifarotene ada dalam ASI, efek pada bayi yang disusui, atau efek pada produksi ASI. Namun pada retinoid oral retinoid hadir pada susu tikus. Sehingga dalam penggunaanya harus dipertimbangkan untuk meminimalkan potensi paparan pada bayi yang disusui melalui ASI, gunakan pada area kulit terkecil dan untuk durasi sesingkat mungkin saat menyusui (FDA, 2019).

Perhatin untuk penggunaan obat ini harus diperhatikan untuk meminimalkan paparan sinar ultraviolet yang tidak terlindungi selama perawatan, berhati-hatilah pada pasien yang biasanya mengalami paparan sinar matahari tingkat tinggi dan mereka yang sensitif terhadap sinar matahari, gunakan produk tabir surya dan pakaian pelindung di atas area yang dirawat saat paparan (FDA, 2019).

Kesimpulan

Berdasarkan review, krim trifarotene 0.005% topikal (aklief®) sebagai agonis reseptor RAR-ɣ sangat efektif, selektif, dan aman dalam mengurangi jerawat, selain itu efek sampingnya juga minimal dibandingkan dengan retinoid generasi sebelumnya.

Daftar Pustaka

Aubert J, Piwnica D, Bertino B, et al. 2018. Non-clinical and human pharmacology of the potent and selective topical RAR-g agonist trifarotene. Br J Dermatol. 179:442-456.

Beckenbach L, Baron JM, Merk HF, et al. 2015. Retinoid treatment of skin diseases. Eur J Dermatol 25:384–91.

Chien A 2018. Retinoids in Acne Management: Review of Current Understanding, Future Considerations, and Focus on Topical Treatments. J Drugs Dermatol. 1;17(12):51-55.

Del Rosso JQ. 2007. Truncal acne vulgaris: the relative roles of topical and systemic antibiotic therapy. J Drugs Dermatol 6:148-151.

Efendi, Z. 2003. Peranan Kulit dalam Mengatasi Terjadinya Acne vulgaris. Medan : Library USU.

FDA. 2019. Trifarotene. Tersedia online di http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/ 2019/211527Orig1s000ChemR.pdf [Diakses tanggal 26-Oktober-2019].

Khalil S, Bardawil T, Stephan C, et al. 2017. Retinoids: a journey from the molecular structures and mechanisms of action to clinical uses in dermatology and adverse effects. J Dermatolog Treat 28:684–96.

Mulyawan, Dewi, dan Neti, S. 2013. Kosmetik. Jakarta : Elex Media Komputindo.

Ramdani, R., dan Sibero, H.T. 2015. Treatment for Acne vulgaris. Artikel Penelitian. Vol 4:87-95.

Rook, A., Wilkinson, DS., dan Ebling, F.J.G. 1972. Textbook of Dermatology Edisi II. London: Blackwell Scientific Publications Osney Mead, Oxford. Hal. 1545-1552.

Tan, et al. 2019 Randomized phase 3 evaluation of trifarotene 50 mg/g cream treatment of moderate facial and truncal acne. J AM ACAD DERMATOL Vol 80, No.6

Thoreau, et al. 2018. Structure-based design of Trifarotene (CD5789), a potent and selective RARγ agonist for the treatment of acne. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters.

Wasitaatmadja. 1997. Penuntun Kosmetika Medik. Jakarta : UI Press.

Penulis : Anisa Marieta, Program Srtudi Sarjana Farmasi, Fakultas Farmasi, Universitas Padjajaran