Kombinasi Obat Emtricitabine dan Tenofovir Alafenamide sebagai Terapi Infeksi HIV-1

farmasetika.com – Descovy (emtricitabine 200mg / tenofovir alafenamide 25mg, F / TAF) dikembangkan oleh lembaga ilmu Gilead untuk pengobatan infeksi HIV-1 pada pasien dewasa dan anak-anak di atas 12 tahun.  Badan Pengawas Obat dan Makanan di US (FDA/ Food and Drug Administration) menyetujui Descovy sebagai obat dosis tetap dalam kombinasi dengan agen antiretroviral lain untuk pengobatan infeksi HIV-1 yang disetujui pada pada 4 April 2016. Descovy juga menyetujui otorisasi pemasaran untuk dua dosis 200 / 10mg dan 200 / 25mg oleh European Commission  pada 25 April 2016.

DESCOVY (emtricitabine dan tenofovir alafenamide) adalah tablet kombinasi dosis tetap yang mengandung emtricitabine (FTC) dan tenofovir alafenamide (TAF) untuk pemberian oral. FTC adalah analog nukleosida sintetik sitidin, adalah analog nukleosida analog reverse transcriptase inhibitor (HIV NRTI) dan  TAF adalah sebuah NRTI HIV, dikonversi in vivo menjadi tenofovir, analog asiklik nukleosida fosfonat (nukleotida) dari adenosin 5′-monofosfat.

Setiap tablet 200/25 mg mengandung 200 mg FTC dan 25 mg TAF (setara dengan 28 mg tenofovir alafenamide fumarate) dan bahan-bahan tidak aktif berikut: natrium croscarmellose, magnesium stearate, dan selulosa mikrokristalin. Tablet dilapisi dengan bahan pelapis yang mengandung danau aluminium carmine indigo, polietilen glikol, alkohol polivinil, bedak, dan titanium dioksida.               

Emtricitabine: Nama kimia FTC adalah 4-amino-5-fluoro-1- (2R-hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-5S-yl) – (1H) -pyrimidin-2-on e. FTC adalah (-) enantiomer dari analog thio cytidine, yang berbeda dari analog cytidine lainnya karena memiliki fluorin dalam posisi 5. FTC memiliki rumus molekul C₈H₁₀FN₃O₃S dan berat molekul 247,24.(Descovy, 2019).               

Tenofovir alafenamide: Nama kimia bahan obat tenofovir alafenamide fumarate adalah L-alanine, N – [(S) – [[(1R) -2- (6-amino-9H-purin-9-yl) -1-methylethoxy] methyl] phenoxyphosphin yl] -, 1-methylethyl ester, (2E) -2-butenedioate (2: 1). Tenofovir alafenamide fumarate memiliki rumus empiris C21H29O5N6P • ½ (C4H4O4) dan berat formula 534,50. (Descovy, 2019).

HIV-1 infection

Human immunodeficiency virus (HIV) menyerang sistem kekebalan tubuh seseorang dan melemahkannya yang mengarah pada infeksi dan kanker yang mengancam jiwa.

Infeksi HIV-1 disebabkan oleh Human immunodeficiency virus-1 (HIV-1), yang bertanggung jawab untuk menginduksi masalah neurologis yang parah seperti kelainan perilaku, disfungsi motorik dan demensia terbuka dan juga menyebabkan respons neuropatologis di semua jenis sel otak. Ini juga dapat menyebabkan aktivasi reseptor kemokin, mediator inflamasi, enzim pendegradasi matriks ekstraseluler dan reseptor glutamat yang dimediasi eksitotoksisitas sehingga mengganggu fungsi neuronal dan glial.(Clinical Trials Arena, 2019).

Human immunodeficiency virus tipe 1(HIV-1) merupakan epidemi global, dengan perkiraan 36,9 juta orang di seluruh dunia dan 1,1 juta orang di Amerika Serikat (AS) hidup dengan penyakitnya. Sejak awal epidemi HIV / AIDS, kemajuan dalam antiretroviral pengobatan telah mengubah HIV menjadi kondisi kronis yang dapat dikelola untuk banyak orang; namun, masih belum ada obatnya, dan mempertahankan penekanan virus membutuhkan terapi seumur hidup. Tingkat baru Infeksi HIV tetap stabil di AS sejak 2013, dengan sekitar 39.000 orang baru didiagnosis setiap tahun. Meskipun secara keseluruhan stabil, tingkat infeksi meningkat di beberapa negara kelompok, termasuk pria muda berusia 25 hingga 34 tahun yang berhubungan seks dengan pria, dan pria Afrika Ras Amerika atau etnis Latin. Statistik ini menggarisbawahi perlunya HIV tambahan strategi pencegahan di AS sehingga individu yang berisiko terinfeksi HIV dapat melindungi diri (Gilead, 2019). (Gilead, 2019).

Mekanisme aksi Descovy

Descovy mengandung nucleoside reverse transcriptase inhibitor, tenofovir alafenamide, yang mengalami metabolisme intraseluler di mana ia akan dihidrolisis menjadi tenofovir-alanine, yang pada gilirannya diubah menjadi tenofovir induk.

Tenofovir mengalami fosforilasi untuk membentuk tenofovir difosfat, yang menghambat aktivitas HIV membalikkan transkriptase dan menyebabkan penghentian rantai DNA setelah dimasukkan ke dalam DNA virus.

Emtricitabine / Tenofovir Alafenamide

ARV terbaru yang disetujui untuk infeksi HIV-1 untuk pasien dengan CrCl ≥30 ml / menit adalah FDC emtricitabine 200 mg / tenofovir alafenamide 25 mg (Descovy) satu tablet sekali sehari dengan agen ketiga. Meskipun uji klinis yang sedang dilakukan mengevaluasi emtricitabine 200 mg / tenofovir alafenamide 25 mg dengan rejimen yang tidak dikuatkan dan emtricitabine 200 mg / tenofovir alafenamide 10 mg dengan rejimen yang dikuatkan, FDA AS menemukan bahwa ketika dipasangkan dengan agen ketiga apa pun, didorong atau tidak dikuatkan, emtricitabine 200 mg / tenofovir alafenamide 25 mg aman dan efektif tanpa interaksi obat-obat yang bermakna di hadapan atazanavir dengan ritonavir atau cobicistat, darunavir dengan ritonavir atau cobicistat, dolutegravir, efavirenz, lopinavir / ritonavir, maraviroc, nevirapine, raltegravir, atau raltegravir. Pada pasien koinfeksi dengan TB, penggunaan emtricitabine / tenofovir alafenamide bersamaan dengan rifabutin, rifampin, atau rifapentine tidak dianjurkan karena penurunan konsentrasi tenofovir alafenamide.

Persetujuan produk ini didasarkan pada data yang telah dikumpulkan sebelumnya. Walaupun tenofovir alafenamide plus emtricitabine tampaknya memberikan perlindungan yang sama dengan tenofovir disoproxil fumarate terhadap infeksi mirip HIV dengan kera, penelitian lain pada wanita menunjukkan konsentrasi alafenamide tenofovir yang lebih rendah dari yang diharapkan dalam sampel jaringan dubur dan genital, menunjukkan kemungkinan itu tidak efektif. Oleh karena itu, tenofovir alafenamide plus emtricitabine tidak diindikasikan untuk PrEP (Massud, et al., 2015; Garret, et al., 2015).

Salah satu perkembangan utama dalam terapi HIV adalah pelepasan produk co-formulated yang mengandung tenofovir alafenamide (elvitegravir 150 mg / cobicistat 150 mg / emtricitabine 200 mg / tenofovir alafenamide 10 mg, Genvoya^®; rilpivirine 25 mg / emtricitabine 200 mg / tenofovir alafenamide 25 mg, Odefsey^®; emtricitabine 200 mg / tenofovir alafenamide 25 mg, Descovy^®; all Gilead Sciences, Inc.). Tenofovir alafenamide adalah obat tenofovir novel yang menghasilkan konsentrasi plasma lebih rendah dari pendahulunya, tenofovir disoproxil fumarate, yang memungkinkannya diberikan pada dosis yang jauh lebih rendah (Birkus, et al., 2007).

Khasiat antivirus mirip dengan 10 dan 25 mg tenofovir produk alafenamide/emtricitabine 200 mg dibandingkan dengan yang mengandung emtricitabine 200 mg / tenofovir disoproxil fumarate 300 mg. Kadar tenofovir dalam plasma berkurang ketika diberikan dengan emtricitabine 200 mg / tenofovir alafenamide 25 mg plus agen ARV ketiga. Persyaratan dosis yang lebih rendah dengan tenofovir alafenamide telah menunjukkan perbaikan yang menjanjikan dalam profil efek samping dibandingkan tenofovir disoproxil fumarate, terutama dengan pengurangan yang lebih kecil dalam pembersihan kreatinin (CrCl), proteinuria tubular ginjal, dan kepadatan mineral tulang (BMD) (Sax, et al., 2014; Mills, et al., 2015).  

Uji klinis pada Descovy              

Persetujuan FDA dan UE untuk Descovy (emtricitabine, tenofovir alafenamide) untuk pengobatan infeksi HIV-1 didasarkan pada hasil yang diperoleh dari uji coba Fase 3 yaitu penelitian 104, penelitian 111 dan penelitian 109, yang dilakukan untuk mengevaluasi keamanan obat dan efisiensinya.

Penelitian 104 dan penelitian 111 adalah studi Fase 3 penting dengan dua kelompok pengobatan, dengan satu secara acak dengan rejimen berbasis F / TAF dan yang lain secara acak dengan rejimen berbasis F / TDF.

Pasien dalam kelompok rejimen F / TAF diberikan dengan Genvoya, elvitegravir 150mg / cobicistat 150mg / emtricitabine 200mg / tenofovir alafenamide 10mg, sedangkan pasien dalam kelompok rejimen F / TDF diberikan dengan Stribild, elvitegravir 150mg / cobicistat 150 tenofovir disoproxil fumarate 300mg.

Dalam penelitian, kelompok rejimen F / TAF memenuhi titik akhir primer inferioritas dan menunjukkan peningkatan signifikan dalam penanda laboratorium pengganti untuk keamanan ginjal dan tulang.

Penelitian 109 dilakukan untuk mengevaluasi kemanjuran rejimen berbasis F / TAF (diberikan sebagai Genvoya) pada pasien dewasa yang tertekan secara virologi yang sebelumnya berada di bawah rejimen berbasis F / TDF. Studi ini menunjukkan signifikansi non-inferioritas F / TAF dan peningkatan parameter laboratorium tulang dan ginjal bila dibandingkan dengan rejimen berbasis F / TDF.

Efisiensi Desvocy ditunjukkan dalam penelitian tambahan yang dilakukan untuk mengevaluasi kemanjuran rejimen berbasis F / TAF pada pasien dewasa secara virologi dengan gangguan ginjal ringan dan remaja dan pengobatan naive.

(Clinical Trials Arena, 2019).

Daftar Pustaka

Birkus G, Wang R, Liu X, et al. 2007. Cathepsin A is the major hydrolase catalyzing the intracellular hydrolysis of the antiretroviral nucleotide phosphonoamidate prodrugs GS-7340 and GS-9131. Antimicrob Agents Chemother.

Clinical Trials Arena. 2019. Descovy (emtricitabine, tenofovir alafenamide) for the Treatment of HIV-1 Infection. Available at   https://www.clinicaltrialsarena.com/projects/descovy-emtricitabine-tenofovir-alafenamide-for-the-treatment-of-hiv-1-infection/ [access on 25/10/2019].

Descovy, 2019. Descovy (Emtricitabine, Tenofovir Alafenamide) Available at https://www.rxlist.com/descovy-drug.htm#medguide [Access on 25/10/2019].

Garrett KL, Cottrell ML, Prince HM, et al. 2015. Concentrations of TFV and TFVdp in female mucosal tissues after a single dose of TAF. Abstract 102 LB, CROI, Boston, Massachusetts.

Gilead. 2019. Descovy^® for hiv pre-exposure prophylaxis; Antimicrobial Drugs Advisory Committee Meeting Briefing Document. Gilead Sciences, Inc. USA.

Massud I, Mitchell J, Babusis D, et al. 2015. Chemoprophylaxis with oral FTC/TAF protects macaques from rectal SHIV infection. Abstract 107, CROI, Boston, Massachusetts.

Mills A, Crofoot G, Jr, McDonald C, et al. 2015. Tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate in the first protease inhibitor-based single-tablet regimen for initial HIV-1 therapy: a randomized phase 2 study. J Acquir Immune Defic Syndr.

Sax PE, Zolopa A, Brar I, et al. 2014. Tenofovir alafenamide vs. tenofovir disoproxil fumarate in single tablet regimens for initial HIV-1 therapy: a randomized phase 2 study. J Acquir Immune Defic Syndr.

Penulis : Hanum Firdausya, Mahasiswa Farmasi Unpad