Semaglutide (Ozempic®), Obat Diabetes Tipe-2 dengan Teknologi Baru Injeksi Subkutan

farmasetika.com – Saat ini penelitian epidemiologi menunjukkan kecenderungan peningkatan angka insidens dan prevalensi DM tipe 2 di dunia (PERKENI, 2015). Berdasarkan data International Diabetes Federation, di tahun 2015 didapatkan 415 juta penderita diabetes, dan diprediksi akan meningkat menjadi 642 juta di tahun 2042. Saat ini Indonesia menduduki peringkat ketujuh penderita diabetes terbanyak di dunia (IDF, 2015). 

Kondisi tersebut membutuhkan strategi penatalaksanaan yang kontinyu, komprehensif, dan menitikberatkan pada multifactor. Dengan demikian, kontrol penyakit tidak hanya sebatas pada kontrol glikemik saja, namun juga pada potensi dan kondisi komplikasi mikro- dan makrovaskular. Patogenesis DM tipe 2 Diabetes secara umum dikategorikan sebagai DM tipe 1, DM tipe 2, DM pada kehamilan (diabetes gestasional), dan tipe spesifik diabetes akibat penyebab lainnya (ADA, 2017). Proporsi DM tipe 2 masih yang terbesar sampai saat ini karena faktor risikonya sangat terkait dengan gaya hidup.1,3,4 Saat ini dikenal teori The Ominous Octet (DeFronzo, 2009).

Analog GLP-1

Efek inkretin diperankan oleh 2 hormon, yaitu GLP-1 dan GIP (glucose-dependent insulinotrophic polypeptide) (Baggio et al, 2007). Kedua hormon inkretin tersebut memiliki waktu paruh pendek karena inaktivasi cepat oleh enzim DPP-4 (dipeptidyl peptidase-4) (Drucker et al, 2006). Studi menunjukkan bahwa pasien DM tipe 2 mengalami penurunan efek inkretin akibat penurunan kadar GLP-1. Bukti menunjukkan pula bahwa GLP-1 mengatur ekspresi gen sel β dengan menghambat apoptosis sel β, mencegah glukolipotoksisitas dan memperbaiki fungsi sel beta.GLP1 juga terbukti dapat menekan pelepasan glukagon dan glukonegonesis hati.GLP-1 juga menurunkan kecepatan pengosongan makanan di lambung dan sekresi asam, sehingga berdampak pada penurunan nafsu makan dan berkontribusi terhadap penurunan berat badan (McDougall et al, 2011). 

Analog GLP-1 (GLP-1 Receptor Agonist) Analog GLP-1 memiliki aktivitas menyerupai GLP-1 endogen, namun dengan kelebihan resisten terhadap deaktivasi enzim DPP-4, menghasilkan aktivitas yang lebih panjang dibandingkan GLP-1. Pada pasien diabetes, kadar hormon inkretin menurun; makin menurun akibat pemecahan oleh enzim DPP-4. Pemberian GLP-1 kadar terapeutik ternyata mampu mengembalikan fungsi sekresi insulin pada populasi tersebut. Kerja lain obat golongan ini adalah menurunkan kadar hormon glukagon, memperlambat pengosongan lambung, dan menginduksi rasa kenyang.

Posisi GLP-1 RA pada Panduan Penatalaksanaan DM tipe 2 Terdapat sejumlah pilihan terapi bagi pasien DM tipe 2. Dalam konsensus PERKENI 2015, pengobatan berbasis GLP-1 dikatakan merupakan pendekatan baru tatalaksana DM tipe 2. GLP-1 RA dapat bekerja pada sel beta pankreas, sehingga meningkatkan sekresi insulin. Manfaat lain adalah efek menghambat sekresi glukagon oleh sel alfa pankreas, menurunkan berat badan, dan menghambat nafsu makan. GLP-1 RA dapat diberikan sebagai terapi kombinasi dengan obat hipoglikemik oral lain ataupun dengan insulin (ADA, 2017).

GLP-1 RA direkomendasikan oleh sejumlah panduan seperti Konsensus PERKENI, the American Diabetes Association, European Association for the Study of Diabetes, ataupun oleh AACE/ACE sebagai terapi add-on terhadap metformin jika tujuan terapeutik tidak tercapai dengan monoterapi, terutama pada pasien yang ingin menghindari peningkatan berat badan atau hipoglikemia. GLP-1-RA saat ini tersedia dalam formulasi injeksi subkutan, karena cepatnya degradasi oleh enzim di saluran cerna jika diberikan per oral (Uccellatore et al, 2015).

Teknologi baru Ozempic ®

Salah satu obat yang merupakan analog GLP-1 yaitu injeksi subkutan Ozempic (Semaglutide). Semaglutide adalah DNA rekombinan yang menghasilkan analog polipeptida dari peptida-1 glukagon manusia (GLP-1) yang digunakan dalam kombinasi dengan diet dan olahraga dalam terapi diabetes tipe 2, baik sendiri atau dalam kombinasi dengan agen antidiabetes lainnya. Mekanisme protraksi utama semaglutide adalah pengikatan albumin , difasilitasi oleh modifikasi posisi 26 lisin dengan spacer hidrofilik dan asam lemak C18. Selanjutnya, semaglutide dimodifikasi pada posisi 8 untuk memberikan stabilisasi terhadap degradasi oleh enzim dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4). Modifikasi minor dilakukan pada posisi 34 untuk memastikan hanya satu asam lemak saja. Rumus molekul adalah C 187 H 291 N 45 O 59 dan berat molekul 4113,58 g / mol.

Ozempic adalah larutan steril, berair, bening, tidak berwarna. Setiap pen-prefilled mengandung 1,5 mL larutan Ozempic setara dengan 2 mg semaglutide. 

Formula

Setiap 1 mL larutan Ozempic mengandung : 

Semaglutide 1,34 mg

Disodium fosfat dihidrat 1,42 mg

Propilen glikol, 14,0 mg

Fenol 5,50 mg

Add aqudes 

Ozempic memiliki pH sekitar 7,4. Asam klorida atau natrium hidroksida dapat ditambahkan untuk menyesuaikan pH. Ozempic tidak direkomendasikan sebagai terapi lini pertama untuk pasien yang memiliki kontrol glikemik yang tidak adekuat dalam diet dan olahraga karena relevansi yang tidak pasti dari temuan tumor sel-C tikus dengan manusia. Ozempic bukan pengganti insulin . Ozempic tidak diindikasikan untuk digunakan pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 1 atau untuk pengobatan pasien dengan ketoasidosis diabetik , karena tidak akan efektif dalam pengaturan ini.

Dosis Ozempic dimulai dengan injeksi subkutan 0,25 mg seminggu sekali selama 4 minggu. Dosis 0,25 mg ditujukan untuk inisiasi pengobatan dan tidak efektif untuk kontrol glikemik. Setelah 4 minggu dengan dosis 0,25 mg, naikkan dosis menjadi 0,5 mg sekali seminggu. Jika kontrol glikemik tambahan diperlukan setelah setidaknya 4 minggu dengan dosis 0,5 mg, dosis dapat ditingkatkan menjadi 1 mg sekali seminggu. Dosis maksimum yang disarankan adalah 1 mg seminggu sekali. Ozempic dapat diberikan sekali seminggu, pada hari yang sama setiap minggu, kapan saja, dengan atau tanpa makanan.

Sebelum penggunaan pertama, Ozempic harus disimpan dalam lemari es antara 36 ° F hingga 46 ° F (2 ° C hingga 8 ° C). Jangan simpan di dalam freezer atau berbatasan langsung dengan elemen pendingin kulkas. Jangan membekukan Ozempic dan jangan menggunakan Ozempic jika sudah beku.

Setelah penggunaan pertama pena Ozempic, pena dapat disimpan selama 56 hari pada suhu kamar yang terkontrol (59 ° F hingga 86 ° F; 15 ° C hingga 30 ° C) atau di dalam lemari es (36 ° F hingga 46 ° F; 2 ° C hingga 8 ° C). Jangan membeku. Tetap tutup pena saat tidak digunakan. Ozempic harus dilindungi dari panas dan sinar matahari yang berlebihan.

Selalu lepaskan dan buang jarum dengan aman setelah setiap injeksi dan simpan pena Ozempic tanpa jarum suntik terpasang. Selalu gunakan jarum baru untuk setiap injeksi.

Risiko hipoglikemia meningkat ketika OZEMPIC digunakan dalam kombinasi dengan insulin secretagogues (misalnya, sulfonylureas) atau insulin. Risiko hipoglikemik dapat diturunkan dengan pengurangan dosis sulfonylurea (atau insulin secretagogues yang dapat diberikan secara bersamaaan).

Farmakodinamik

Semaglutide menurunkan glukosa darah puasa dan postprandial dan mengurangi berat badan. Semua evaluasi farmakodinamik dilakukan setelah 12 minggu pengobatan (termasuk peningkatan dosis) pada kondisi stabil dengan semaglutide 1 mg.

Glukosa puasa dan postprandial

Semaglutide mengurangi konsentrasi glukosa puasa dan postprandial. Pada pasien dengan diabetes tipe 2 , pengobatan dengan semaglutide 1 mg menghasilkan pengurangan glukosa dalam hal perubahan absolut dari awal dan pengurangan relatif dibandingkan dengan plasebo 29 mg / dL (22%) untuk glukosa puasa, 74 mg / dL (36%) ) untuk 2 jam glukosa postprandial, dan 30 mg / dL (22%) untuk konsentrasi glukosa rata-rata 24 jam (lihat Gambar 1).

Rata-rata profil glukosa plasma 24 jam (makanan standar) pada pasien dengan diabetes tipe 2 sebelum (awal) dan setelah 12 minggu pengobatan dengan semaglutide atau plasebo

Farmakokinetik

Absorpsi

Ketersediaan hayati absolut semaglutide adalah 89%. Konsentrasi maksimum semaglutide mencapai 1 hingga 3 hari setelah dosis. Paparan serupa dicapai dengan pemberian semaglutide subkutan di perut, paha, atau lengan atas.

Distribusi

Volume distribusi rata-rata semaglutide setelah pemberian subkutan pada pasien dengan diabetes tipe 2 adalah sekitar 12,5 L. Semaglutide terikat secara luas dengan albumin plasma (> 99%).

Eliminasi

Pembersihan semaglutide pada pasien dengan diabetes tipe 2 adalah sekitar 0,05 L / jam. Dengan waktu paruh eliminasi sekitar 1 minggu, semaglutide berada dalam sirkulasi selama 5 minggu setelah dosis terakhir.

Metabolisme

Rute utama eliminasi untuk semaglutide adalah metabolisme setelah pembelahan proteolitik GLP-1  dan beta-oksidasi berurutan dari rantai samping asam lemak .

Ekskresi

Rute ekskresi utama dari bahan yang berhubungan dengan semaglutide adalah melalui urin dan feses. Sekitar 3% dari dosis diekskresikan dalam urin sebagai semaglutide utuh.

Apabila dibandingkan dengan obat analog GLP-1 lainnya, Ozempic lebih ampuh menurunkan dan menjaga kadar glukosa darah dikarenakan obat ini bekerja pada seluruh reseptor GLP-1 dalam tubuh. Selain itu, pada uji klinis diketahui bahwa Ozempic dapat menurunkan dan menjaga kadar HbA1c lebih baik dan stabil. Efek penurunan berat badan dari Ozempic dapat dimanfaatkan bagi penderita DM tipe 2 dengan obesitas. Ozempic juga memiliki manfaat lain, yaitu aman dikonsumsi bagi penderita yang memiliki riwayat penyakit jantung dan stroke. Pada uji klinisnya dibuktikan bahwa Ozempic hanya memiliki kemungkinan mortalitas sebesar 26% terhadap penderita DM komplikasi penyakit jantung (Lingvay et al., 2016).

Sumber :

American Diabetes Association. Statistics about diabetes. Overall numbers, diabetes and prediabetes [Internet]. 2017 [cited 2017 Oct 13]. Available from: http:// www.diabetes.org/diabetesbasics/statistics/?referrer=https://www.google.co.id

American Diabetes Association. Standads of medical care in diabetes – 2017. Diabetes Care 2017;40(1):1-135. 

Baggio LL, Drucker DJ. Biology of incretins: GLP-1 and GIP. Gastroenterology 2007;132:2131–57. 

DeFronzo RA. From the triumvirate to the ominous octet: A new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes. 2009;58(4):773–95. doi: 10.2337/ db09-9028. 

Drucker DJ, Nauck MA. The incretin system: Glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes. Lancet 2006; 368:1696–705. 

Garber AJ. Long-acting glucagon-like peptide1 receptor agonists. Diabetes care 2011;34(2):279-84. 

International Diabetes Federation. Diabetes atlas 2015 seventh edition [Internet]. 2015 [cited 2017 Oct 07]. Available from: http://www.dmthai.org/sites/default/ files/idf_atlas_2015_uk_0.pdf. 

Lingvay et al. 2016. Efficacy and safety of semaglutide once-weekly vs placebo as add-on to basal insulin alone or in combination with metformin in subjects with type 2 diabetes (SUSTAIN 5). EASD Virtual Meeting. 

McDougall C, McKay GA, Fisher M. Drugs for diabetes. Part 6 GLP-1 receptor agonists. Br J Cardiol. 2011;18(4):167-9. 

Novo Nordisk. 2017. Ozempic (Semaglutide) Injection, For Subcutaneous Use: US Prescribing Information. Tersedia secara online di: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/209637lbl.pdf 

Rxlist. 2019. Ozempic. Tersedia Online di https://www.rxlist.com/ozempic-drug.htm

Soelistijo SA. Novia H, Rudijanto A, Soewondo P, Suastika K, Manaf A, et al. Konsensus pengelolaan dan pencegahan diabetes mellitus tipe 2 di Indonesia 2015. 1st ed. Jakarta: PB Perkeni; 2015. 

Tran KL, Park YI, Pandya S, Muliyil NJ, Jensen BD, Huynh K, et al. Overview of glucagon-like peptide-1 receptor agonists for the treatment of patients with type 2 diabetes. Am Health Drug Benefits. 2017;10(4):178-88. 

Uccellatore A, Genovese S, Dicembrini I, Mannucci E, Cerello A. Comparison review of short-acting and long-acting glucagon-like peptide-1 receptor agonists. Diabetes Ther. 2015;6:239–56. DOI: 10.1007/s13300-015-0127-x.

Penulis : Kiki Ikrima, Fakultas Farmasi, Universitas Padjadjaran