Lusutrombopag, Obat Baru untuk Trombositopenia dengan Penyakit Hati Kronis

farmasetika.com – Trombositopenia adalah suatu keadaan dimana jumlah trombosit dalam tubuh menurun atau berkurang dari jumlah normalnya. Dikatakan trombositopenia apabila jumlah trombosit kurang dari 150.000 per microliter darah, sedangkan jumlah trombosit normal pada orang dewasa adalah 150.000 – 450.000 per mikroliter darah. Trombosit berperan dalam menghentikan perdarahan saat terjadi luka atau kerusakan pembuluh darah. Kurangnya trombosit menyebabkan darah sulit membeku[1].

Trombositopenia sering dialami oleh pasien Chronic Liver Disease (CLD) dengan angka kejadian yang telah dilaporkan lebih dari 70%. Jumlah trombosit yang rendah pada pasien dengan CLD yang memerlukan prosedur adalah kondisi serius karena dapat meningkatkan risiko perdarahan selama atau setelah prosedur diagnostik dan terapi. Hal ini dapat menghambat inisiasi dan kelanjutan terapi serta berpotensi mengurangi kemungkinan keberhasilan pengobatan[2].

Terapi Trombositopenia

Secara historis, pengobatan utama untuk trombositopenia pada pasien dengan CLD adalah transfusi trombosit atau penghindaran intervensi medis[3]. Padahal banyak resiko jika pasien CLD dengan trombositopenia melakukan transfusi trombosit diantaranya dapat terinfeksi, adanya reaksi transfuse, alloimunisasi, dan refraktilitas trombosit pada 50% pasien yang membutuhkan transfuse trombosit berulang[1]. Sehingga bukan merupakan pilihan pengobatan yang optimal.

Persetujuan FDA

Pada tahum 2018, FDA (Food and Drug Administration) menyetujui Lusutrombopag sebagai pilihan pengobatan baru untuk jumlah trombosit yang rendah (trombositopenia) pada orang dewasa dengan penyakit hati kronis yang dijadwalkan memiliki prosedur[4].

Lusutrombopag (S-888711, MULPLETA®) adalah molekul kecil agonis reseptor trombopoietin (TPO) yang diberikan secara oral. Lusutrombopag aktif berinteraksi dengan domain transmembran dari reseptor TPO manusia yang diekspresikan pada megakaryocytes untuk menginduksi proliferasi dan diferensiasi sel-sel megakaryocytic dari progenitorik hematopoietik, sel induk dan pematangan megakaryocyte[2]. Sehingga Lusutrombopag meningkatkan produksi trombosit.

Persetujuan FDA terhadap Lusutrombopag didasarkan pada hasil uji coba secara acak, double-blind, dengan studi control-plasebo (L-PLUS 1 (N=97) dan L-PLUS 2 (N=215; NCT02389621)) pada Pasien dengan penyakit hati kronis yang menjalani prosedur invasif dan jumlah trombosit kurang dari 50×109/L. Hasilnya Lusutrombopag menunjukkan peningkatan yang signifikan secara statistik pada proporsi pasien yang tidak memerlukan transfuse trombosit atau yang menerima terapi penyelamatan.

Hasil uji klinis

Dalam studi L-PLUS1, proporsi pasien yang tidak memerlukan transfusi trombosit adalah 78% pada pada pasien yang mendapatkan terapi lusutrombopag sedangkan pada pasien dengan plasebo hanya 13% dengan nilai signifikansi sebesar (p <0,0001). Dalam studi L-PLUS2, proporsi pasien dalam kelompok pengobatan lusutrombopag yang tidak memerlukan transfusi trombosit sebelum prosedur invasif atau terapi penyelamatan untuk perdarahan sebesar 65% dibandingkan dengan kelompok perlakuan placebo yang hanya mendapatkan 29% dengan nilai siginifikansi sebesar (p <0,001)[5].

Efek lusutrombopag pada peningkatan jumlah trombosit dengan dosis harian 3 mg, rata-rata (standar deviasi) jumlah trombosit maksimum pada pasien (N = 74) tanpa transfusi trombosit adalah 86,9 (27,2)×109/L, dan waktu rata-rata untuk mencapai jumlah trombosit maksimum adalah 12,0 (5 hingga 35) hari[5].
Pada subjek sehat yang diberikan 3 mg lusutrombopag memiliki rata-rata konsentrasi maksimum (Cmaks) 111 (20,4) ng/mL dan akumulasi rasio Cmax dan AUC sekitar 2 dengan pemberian dosis tunggal sekali sehari, dan konsentrasi lusutrombopag plasma stabil dicapai setelah hari ke 5.

Pada pasien dengan penyakit hati kronis, waktu yang dibutuhkan mencapai konsentrasi puncak lusutrombopag (Tmax) diamati 6 sampai 8 jam setelah pemberian oral. Volume distribusi lusutrombopag pada subyek dewasa sehat adalah 39,5 (23,5) L dengan pengikatan protein plasma lusutrombopag lebih dari 99,9%. Waktu paruh eliminasi (t 1/2) pada subjek dewasa sehat adalah sekitar 27 jam dan rata-rata eliminasi lusutrombopag pada pasien dengan penyakit hati kronis diperkirakan 1,1 (36,1) L/jam. Lusutrombopag dimetabolisme oleh enzim CYP4, termasuk CYP4A11. Sebanyak 83% lusutrombopag dikeluarkan melalui feses dengan 16% diekskresikan sebagai lusutrombopag yang tidak berubah, dan ekskresi urin menyumbang sekitar 1%[5].

Dosis Lusutrombopag

Lusutrombopag disediakan dalam formulasi tablet oral 3 mg dan dapat dikonsumsi dengan atau tanpa makanan. Dosis harus dimulai 8-14 hari sebelum prosedur yang dijadwalkan. Dosis yang dianjurkan adalah 3 mg sehari sekali selama 7 hari. Pasien harus menjalani prosedur 2-8 hari setelah dosis terakhir. [2].
Lusutrombopag (S-888711, MULPLETA®) terdiri dari bahan aktif lusutrombopag dan eksipiennya yaitu D-manitol, mikrokristalin selulosa, magnesium oksida, natrium lauril sulfat, hidroksipropil selulosa, kalsium,karboksimetilselulosa, magnesium stearat, hipromelosa, trietil sitrat, titanium dioksida, besi oksida, dan talkum. Tablet MULPLETA merupakan tablet dengan penyalutan film [5].

Efek samping

Efek samping yang umum terjadi pada penggunaan lusutrombopag yaitu sakit kepala. Adapun efek samping serius yang telah dilaporkan adalah adanya gumpalan darah, termasuk gumpalan darah di hati, dapat terjadi pada orang dengan penyakit hati kronis dan yang menggunakan lusutrombopag. Kemungkinan juga adanya peningkatan risiko pembekuan darah jika pasien memiliki kondisi pembekuan darah tertentu[5].

Belum ada studi yang menyatakan keamanan untuk pemakaian Lustrombopag (MULPLETA®) pada ibu hamil dan menyusui atau yang sedang merencanakan kehamilan. Sehingga saat ini masih dilarang digunakan pada kelompok pasien tersebut. Pasien dilarang menyusui apabila sedang dalam pengobatan. Konsultasikan dengan penyedia layanan kesehatan terkait pemberian makan pada bayi ketika sedang melakukan pengobatan dengan lusutrombopag[5].

Daftar Pustaka :

Peck-Radosavljevic, M. 2017. Thrombocytopenia in chronic liver disease. Liver International. 2017;37:778–793.
Food and Drug Administration. 2018. Drugs@FDA: FDA Approved Drug Products. Tersedia online di https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&varApplNo=210923 [Diakses 26 Oktober 2019].

Dahal S., Upadhyay S., Banjade R., Dhakal P., Khanal N., Bhatt V.R. Thrombocytopenia in patients with chronic hepatitis c virus infection. Mediterr J Hematol Infect Dis 2017, 9(1): e201701.

Food and Drug Administration. 2018. Novel Drug Approvals for 2018. Tersedia online di : https://www.fda.gov/drugs/new-drugs-fda-cders-new-molecular-entities-and-new-therapeutic-biological-products/novel-drug-approvals-2018 [Diakses pad 26 Oktober 2019].

DailyMed. 2019.LABEL : MULPLETA-Lusutrombopag Tablet, Film Coated. Tersedia Online di : https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=f9fd0cfd-717d-4a87-99bc-de7b38807e55 [Diakses 26 Oktober 2019]