Asam Bempedoat, Terapi Alternatif Statin Sebagai Anti Kolesterol

Majalah Farmasetika – Nexletol telah disetujui FDA untuk pasien yang secara genetik cenderung memiliki kolesterol tinggi dan pasien yang memiliki penyakit jantung.

Menurut Washington Post, Nexletol adalah asam bempedoat dan “adalah yang pertama dalam kelas obat baru” yang dimaksudkan untuk mengobati kolesterol low-density-lipoprotein (LDL), atau kolesterol “jahat”.

Obat ini dirancang sebagai alternatif obat statin, seperti Lipitor dan Crestor, bagi jutaan pasien yang tidak dapat mentolerir statin karena mereka mengalami efek samping yang keras dari obat-obatan, seperti nyeri otot.

Nexletol juga dapat digunakan untuk pasien yang menggunakan statin tetapi masih mengalami kesulitan menurunkan kolesterol LDL mereka.

Menurut Robert Rosenson, direktur gangguan kardiometabolik untuk Rumah Sakit Mount Sinai, Nexletol menargetkan enzim di hati bukan otot, yang berarti mereka mungkin tidak menyebabkan efek samping yang sama dengan statin untuk beberapa pasien.

FDA merekomendasikan bahwa pasien yang menggunakan Nexletol harus minum obat setiap hari, bersama dengan dosis statin tertinggi yang dapat ditoleransi pasien jika memungkinkan dan diet yang sehat.

Riwayat Pengembangan dan Proses Persetujuan FDA untuk Nexletol

1. 28 Juni 2016 : Esperion Therapeutics Menyediakan Pengembangan Klinis dan Pembaruan Regulasi untuk Asam Bempedoic

Esperion Therapeutics, Inc. (NASDAQ: ESPR), sebuah perusahaan farmasi tahap akhir yang berfokus pada pengembangan dan komersialisasi terapi oral kelas satu untuk perawatan pasien dengan peningkatan kolesterol lipoprotein densitas rendah (LDL-C), memberikan pembaruan pada program pengembangan klinis dan rencana regulasi asam bempedoat (ETC-1002).

Program klinis memiliki dua komponen utama: kemanjuran fase 3 global yang penting dan studi keamanan, dan uji coba hasil kardiovaskular global yang direncanakan (CVOT) pada pasien dengan kadar LDL-C yang meningkat yang tidak dapat mentolerir statin (intoleransi statin).

Perusahaan bermaksud untuk memulai studi efikasi Fase 3 global penting untuk menurunkan LDL-C pada pasien dengan hiperkolesterolemia, dan CVOT khusus pada pasien yang tidak toleran statin yang berisiko tinggi untuk penyakit kardiovaskular (CV), pada kuartal keempat 2016.

2. 8 Januari 2017 : Esperion Mengumumkan Inisiasi Tiga Studi Pivotal Phase 3 untuk Asam Bempedoic

Esperion Therapeutics, Inc. (NASDAQ: ESPR) mengumumkan inisiasi dari tiga studi global penting lainnya yang tersisa Tahap 3 LDL-C yang menurunkan kemanjuran asam bempedoic pada penyakit kardiovaskular aterosklerotik (ASCVD), hiperkolesterol familial heterozigot (HeFH) dan pasien yang dianggap “tidak toleran statin” dengan hiperkolesterolemia yang tidak cukup diobati dengan terapi modifikasi lipid saat ini.

3. 13 Maret 2019 : Esperion Mengumumkan Publikasi Hasil Bempedoic Acid 1 Hasil di The New England Journal of Medicine

Esperion (NASDAQ: ESPR) mengumumkan bahwa hasil dari 2.230 pasien, 52 minggu, fase 3 studi keamanan jangka panjang dari asam bempedoic (CLEAR Harmony, juga dikenal sebagai Studi 1 atau 1002-040) diterbitkan hari ini di The New England Journal Kedokteran (NEJM).

Asam bempedoat sedang dikembangkan sebagai terapi oral komplementer, hemat biaya, nyaman, sekali sehari, untuk pengobatan pasien dengan peningkatan kolesterol lipoprotein densitas rendah (LDL-C). Bempedoic acid dan bempedoic acid / ezetimibe tablet kombinasi aplikasi obat baru telah diajukan ke Administrasi Makanan dan Obat Amerika Serikat, serta sedang ditinjau peraturan untuk otorisasi pemasaran oleh Badan Obat Eropa.

4. 5 Mei 2019 : Esperion Mengumumkan Penerimaan Aplikasi Obat Baru (NDA) FDA AS untuk Asam Bempedoat dan Tablet Kombinasi Asam Bempedoat / Ezetimibe untuk Pengajuan dan Tinjauan Regulasi

Esperion (Nasdaq: ESPR) mengumumkan bahwa Food and Drug Administration (FDA) AS telah menerima kedua Aplikasi Obat Baru untuk asam bempedoat dan tablet kombinasi asam bempedoat / ezetimibe untuk pengajuan dan tinjauan peraturan.

Bempedoic acid dan tablet kombinasi bempedoic acid / ezetimibe dikembangkan untuk menjadi terapi oral komplementer, hemat biaya, nyaman, sekali sehari, untuk perawatan pasien dengan peningkatan kolesterol lipoprotein densitas rendah (LDL-C) yang membutuhkan tambahan LDL- Menurunkan C meskipun menggunakan terapi yang saat ini dapat diakses.

5. 21 Februari 2020 : FDA Menyetujui Nexletol

Esperion (NASDAQ: ESPR) mengumumkan bahwa Badan Pengawas Obat dan Makanan (FDA) AS menyetujui tablet Nexletol ™ (asam bempedoat), obat penurun oral, sekali sehari, non-statin (LDL-C).

Nexletol diindikasikan sebagai tambahan untuk diet dan terapi statin yang ditoleransi secara maksimal untuk perawatan orang dewasa dengan hiperkolesterolemia familial heterozigot (HeFH) atau penyakit kardiovaskular aterosklerotik (ASCVD) yang membutuhkan tambahan penurun LDL-C. Efek Nexletol pada morbiditas dan mortalitas kardiovaskular belum ditentukan.

Deskripsi Obat

Tablet Nexletol, untuk penggunaan oral, mengandung asam bempedoat, penghambat adenosin trifosfat-sitrat (ACL). Nama kimia untuk asam bempedoat adalah asam 8-hidroksi-2,2,14,14 tetramethyl-pentadecanedioic. Rumus molekulnya adalah C19H36O5, dan berat molekul adalah 344,5 gram per mol. Asam bempedoat adalah bubuk kristal putih ke putih yang sangat larut dalam etanol, isopropanol dan buffer fosfat pH 8, dan tidak larut dalam air dan larutan di bawah pH 5.

Mekanisme Kerja Obat Nexletol (Asam Bempedoat)

Nexletol, atau asam bempedoat, adalah obat yang disetujui pertama kali dalam kelas baru obat kolesterol yang dikenal sebagai inhibitor ATP sitrat lyase (ACL). Obat ini bekerja dengan mencegah hati memproduksi kolesterol. Statin melakukan ini juga, tetapi mereka memblokir bagian yang berbeda dari proses.

Nexletol disetujui untuk diminum bersamaan dengan obat statin untuk menurunkan kolesterol. Hal ini penting karena kolesterol tinggi dapat menyebabkan serangan jantung atau stroke, dan bagi sebagian orang, statin tidak cukup menurunkan kolesterol. Satu minggu setelah Nexletol disetujui, Nexlizet disetujui. Nexlizet adalah obat yang menggabungkan bahan aktif dalam Nexletol, asam bempedoat, dengan bahan aktif di Zetia, ezetimibe, obat penurun kolesterol lainnya.

Studi Klinis

FDA menyetujui Nexletol berdasarkan bukti dari dua uji klinis (Trial 1 / NCT02666664 dan Trial 2 / NCT02991118) dari 3009 pasien dengan kolesterol LDL tinggi dan penyakit kardiovaskular aterosklerotik yang dikenal atau HeFH. Uji coba dilakukan di Amerika Serikat, Kanada, dan Eropa. Ada dua uji klinis yang mengevaluasi manfaat dan efek samping Nexletol. Desain uji coba serupa.

Semua pasien yang terdaftar menggunakan diet rendah kolesterol dan mengonsumsi statin dosis tertinggi (obat yang biasa digunakan untuk menurunkan kolesterol), untuk kolesterol tinggi. Dalam kedua percobaan, pasien secara acak ditugaskan untuk menerima tablet Nexletol atau plasebo setiap hari selama 52 minggu. Baik pasien maupun penyedia layanan kesehatan tidak tahu perawatan mana yang diberikan.

Percobaan mengukur perubahan persen dalam tingkat darah LDL-C dari awal hingga 12 minggu dan membandingkan Nexletol dengan plasebo. Kemanjuran dan keamanan Nexletol diselidiki dalam dua percobaan multi-pusat, acak, double-blind, terkontrol plasebo yang dirancang serupa yang mendaftarkan pasien dewasa dengan HeFH dan / atau ASCVD.

Semua pasien menerima dosis statin yang dapat ditoleransi secara maksimal, dengan atau tanpa terapi penurun lipid lainnya dan mempertahankan diet rendah kolesterol. Pasien diacak 2: 1 untuk Nexletol atau tablet plasebo setiap hari. Percobaan mengevaluasi perubahan persen dalam LDL-C dari awal hingga 12 minggu sebagai titik akhir primer.

Dosis Obat Nexletol

Nexletol tersedia dalam bentuk tablet 180 mg, yang harus dikonsumsi sekali sehari dengan atau tanpa makanan. Obat ini dapat diminum setiap saat sepanjang hari, bahkan pada saat yang sama bersamaan dengan obat statin. Nexletol seharusnya menurunkan kadar kolesterol lebih lanjut jika sudah minum obat statin.

Efek Samping Nexletol

Nexletol bisa menjadi pilihan yang bagus, tetapi tidak ada obat tanpa potensi efek samping. Dalam uji klinis, efek samping yang mungkin ditimbulkan saat menggunakan Nexletol yaitu :

• Infeksi saluran pernapasan atas (seperti flu biasa)
• Kejang otot
• Hiperurisemia (kadar asam urat tinggi dalam darah Anda)
• Sakit punggung
• Sakit perut

Nexletol dapat menyebabkan peningkatan hiperurisemia pada orang dengan kadar asam urat yang tinggi. dapat meningkatkan risiko serangan asam urat dan asam urat. Sementara Nexletol sedang dipelajari dalam uji klinis, ada juga laporan ruptur tendon.

Namun ini hanya terjadi pada 1 dari setiap 200 pasien yang meminum obat ini, dan biasanya hanya pada orang yang sudah memiliki risiko lebih tinggi untuk itu, seperti orang di atas 60 tahun dan mereka yang menggunakan fluoroquinolones, sejenis antibiotik yang dikenal dapat meningkatkan risiko pecahnya tendon.

Interaksi Obat

Meskipun Nexletol dimaksudkan untuk digunakan dengan statin, ada beberapa risiko dengan dua statin spesifik yaitu simvastatin dan pravastatin. Nyeri dan kerusakan otot adalah kemungkinan efek samping dari kedua obat. Nexletol dapat menyebabkan simvastatin dan pravastatin menumpuk di dalam darah Anda, meningkatkan risiko untuk efek samping ini.

Karena itu, ada batasan seberapa banyak simvastatin dan pravastatin masih aman digunakan bersama dengan Nexletol yaitu tidak lebih dari 20 mg simvastatin atau 40 mg pravastatin setiap hari.

Wanita Hamil dan Menyusui

Untuk wanita yang sedang hamil atau menyusui, disarankan agar tidak mengambil Nexletol kecuali jika telah ditentukan oleh dokter bahwa manfaatnya lebih besar daripada risikonya. Untuk saat ini para peneliti belum mempelajari bagaimana pengaruh Nexletol terhadap wanita hamil, wanita yang sedang menyusui, atau bayi mereka. Namun, perlu diketahui bahwa kolesterol penting untuk perkembangan dan pertumbuhan bayi. Karena Nexletol memengaruhi kadar kolesterol, ada kemungkinan Nexletol dapat memengaruhi bayi.

Perhatian

1. Hiperurisemia

• Obat ini dapat menghambat OAT2 tubulus ginjal dan dapat meningkatkan kadar asam urat darah
• Peningkatan kadar asam urat. Biasanya terjadi dalam 4 minggu pertama inisiasi pengobatan dan bertahan selama perawatan; peningkatan asam urat darah dapat menyebabkan gout

2. Tendon pecah / Tendone rupture

Nexletol dikaitkan dengan peningkatan risiko pecahnya tendon atau cedera. Dalam uji klinis, ruptur tendon terjadi pada 0,5% pasien yang diobati dengan Nexletol versus 0% pasien yang diobati dengan plasebo dan melibatkan rotator cuff (bahu), tendon biseps, atau tendon Achilles. Ruptur tendon terjadi dalam beberapa minggu hingga beberapa bulan setelah mulai menggunakan Nexletol

Ruptur tendon dapat terjadi lebih sering pada pasien di atas 60 tahun, pada mereka yang menggunakan obat kortikosteroid atau fluoroquinolon, pada pasien dengan gagal ginjal, dan pada pasien dengan gangguan tendon sebelumnya. Segera hentikan NEXLETOL jika pasien mengalami ruptur tendon. Pertimbangkan menghentikan Nexletol jika pasien mengalami nyeri sendi, pembengkakan, atau peradangan.

Obat-Obatan Yang Digunakan Untuk Terapi Kolesterol di Indonesia

Berdasarkan PERKENI, 2015 tentang Panduan Pengelolaan Dislipidemia di Indonesia, ada 4 golongan obat yang dapat digunakan pada penanganan dislipidemia yaitu :

1. Statin : Menurunkan LDL 18-55 %, meningkatkan HDL 5-15 %, menurunkan TG 7-30 %. Efek sampingnya adalah miopati dan peningkatan enzim hati.
2. Bile acid sequestrant : Menurunkan LDL 15-30 %, meningkatkan HDL 3-5 % sedangkan TG tidak berubah. Efek sampingnya adalah gangguan pencernaan, konstipasi dan penurunan absorbsi obat lain.
3. Asam nikotinat : Menurunkan LDL 5-25 %, meningkatkan HDL 15-35 %, menurunkan TG 20-50 %. Efek sampingnya adalah flushing, hiperglikemia, hiperuricemia, gangguan pencernaan dan hepatotoksitas.
4. Fibrat : Menurunkan LDL 5 – 20% (may be increased in patients with high TG), meningkatkan HDL 10 – 20%, menurunkan TG 20–50%. Efek sampingnya adalah dispepsia, batu empedu dan miopati.

Obat-obat yang beredar di indonesia saat ini masih memiliki beberapa kekurangan yang disebabkan oleh efek sampingnya dan juga kemampuan menurunkan LDL yang pada beberapa orang tidak memberikan efek.

Obat nexletol ini dirancang untuk pasien yang tidak dapat mentolerir statin karena mengalami efek samping yang keras dari obat-obatan, seperti nyeri otot dan juga digunakan untuk pasien yang menggunakan statin tetapi masih mengalami kesulitan menurunkan kolesterol LDL mereka sehingga obat ini dapat menjadi terapi tambahan yang diharapkan mampu menambah kemampuan dalam menurunkan LDL.

Sumber :

https://reference.medscape.com/drug/nexletol-bempedoic-acid-1000354#5

Klik untuk mengakses 211616s000lbl.pdf

https://www.advisory.com/daily-briefing/2020/02/25/high-cholesterol

https://www.drugs.com/clinical_trials/esperion-announces-initiation-three-pivotal-phase-3 studies-bempedoic-acid-17305.html

https://www.drugs.com/clinical_trials/esperion-announces-publication-bempedoic-acid-study-1-results-new-england-journal-medicine-18104.html

https://www.drugs.com/clinical_trials/esperion-therapeutics-provides-clinical-development-regulatory-update-bempedoic-acid-17130.html

https://www.drugs.com/nda/bempedoic_acid_190505.html

https://www.goodrx.com/blog/fda-approves-Nexletol-for-high-cholesterol/

Perkumpulan Endokrinologi Indonesia. 2015. Panduan Pengelolaan Dislipidemiadi Indonesia. Indonesia, PERKENI.