Koselugo (Selumetinib), Obat Baru untuk Kelainan Genetik Neurofibromatosis tipe 1

Majalah Farmasetika – Neurofibromatosis tipe 1, merupakan suatu kelainan genetik autosom dominan yang mengakibatkan tumor tumbuh di sepanjang saraf, ditandai oleh beberapa tumor progresif dan manifestasi nontumor.

Biasanya tumor yang ditimbulkan bukan kanker (tumor jinak) namun dapat menyebabkan berbagai gejala serta komplikasi substansial.

Pengobatan untuk penyakit ini bertujuan untuk mengendalikan tanda dan gejala, namun terapi memiliki pilihan pengobatan yang terbatas.

Food and Drug Administration (FDA, US) telah menyetujui KOSELUGO berdasarkan uji klinis (NCT01362803) dari 50 anak usia 2-18 tahun untuk pengobatan penyakit langka yang disebut neurofibromatosis tipe 1 (NF1) dengan jenis tumor yang disebut neurofibroma pleksiform (PN) yang simptomatis dan tidak dapat dioperasi (04/10/2020).

KOSELUGO (selumetinib) kapsul 10 mg untuk penggunaan oral, mengandung 10 mg selumetinib (setara dengan 12,1 mg selumetinib sulfat) dan eksipien, vitamin E polietilen glikol suksinat. Kulit kapsul mengandung hypromellose, carrageenan, potassium chloride, titanium dioxide, carnauba wax, dan air murni. Kapsul dicetak dengan tinta hitam yang mengandung lak, besi oksida hitam, propilen glikol dan amonium hidroksida.

KOSELUGO (selumetinib) kapsul 25 mg untuk penggunaan oral, mengandung 25 mg selumetinib (setara dengan 30,25 mg selumetinib sulfat) dan eksipien, vitamin E polietilen glikol suksinat. Cangkang kapsul mengandung hypromellose, carrageenan, potassium chloride, titanium dioxide, FD&C blue 2, ferric oxide yellow, air murni, carnauba wax, dan / atau pati jagung. Kapsul tersebut dicetak dengan tinta hitam yang mengandung ferric oxide red, ferric oxide yellow, FD&C Blue 2 aluminum lake, carnauba wax, shellac, dan glyceryl monooleate.

MEKANISME KERJA KOSELUGO

Selumetinib adalah inhibitor protein kinase kinase 1 dan 2 yang diaktifkan mitogen-activated protein kinase (MEK1 / 2). Protein MEK1 / 2 adalah regulator hulu dari jalur kinase terkait sinyal ekstraseluler (ERK). Baik MEK dan ERK adalah komponen penting dari jalur RAF-MEK-ERK yang diatur oleh RAS, yang sering diaktifkan dalam berbagai jenis kanker.

Dalam model tikus yang dimodifikasi secara genetik dari NF1 yang menghasilkan neurofibroma yang merekapitulasi genotipe dan fenotipe NF1 manusia, dosis oral selumetinib menghambat fosforilasi ERK, dan mengurangi jumlah, volume, dan proliferasi neurofibroma.

DOSIS DAN ADMINISTRASI

• Dosis yang dianjurkan adalah 25 mg / m2 diminum dua kali sehari dengan perut kosong. Jangan mengkonsumsi makanan 2 jam sebelum setiap dosis atau 1 jam setelah setiap dosis. (2.1)
• Kurangi dosis yang dianjurkan hingga 20 mg / m2 per oral dua kali sehari untuk pasien dengan gangguan hati sedang (Child-Pugh B). Dosis yang disarankan untuk digunakan pada pasien dengan gangguan hati berat (Child-Pugh C) belum ditetapkan.

STUDI KLINIS

Neurofibromatosis Tipe 1 (NF1) dengan Neurofibroma Plexiform Inoperable (PN)

Kemanjuran KOSELUGO dievaluasi dalam SPRINT Phase II Stratum 1, percobaan label-terbuka, multisenter, satu lengan (NCT01362803).

Pasien yang memenuhi syarat diharuskan memiliki NF1 dengan PN yang tidak dapat dioperasi, didefinisikan sebagai PN yang tidak dapat sepenuhnya dihapus tanpa risiko morbiditas yang substansial karena membungkus, atau dekat dengan, struktur vital, invasif, atau vaskularisasi tinggi dari PN. Pasien juga diminta untuk memiliki morbiditas yang signifikan terkait dengan target PN.

Morbiditas yang terjadi pada> 20% pasien termasuk disfigurasi, disfungsi motorik, nyeri, disfungsi jalan napas, gangguan penglihatan, dan disfungsi kandung kemih / usus. Pasien menerima KOSELUGO 25 mg / m2 secara oral dua kali sehari sampai perkembangan penyakit atau toksisitas yang tidak dapat diterima.

Ukuran hasil efikasi utama adalah tingkat respons keseluruhan (ORR), didefinisikan sebagai persentase pasien dengan respons lengkap (didefinisikan sebagai hilangnya target PN) atau respons parsial dikonfirmasi (didefinisikan sebagai ≥ 20% penurunan volume PN dikonfirmasi pada tumor berikutnya penilaian dalam 3-6 bulan).

PN target, didefinisikan sebagai PN yang menyebabkan gejala atau komplikasi klinis yang relevan (morbiditas terkait-PN), dievaluasi untuk tingkat respons menggunakan analisis magnetic resonance imaging (MRI) volumetrik baca terpusat per kriteria Evaluasi Respons dalam kriteria Neurofibromatosis dan Schwannomatosis (REiNS).

Respon tumor dievaluasi pada awal dan saat pengobatan setelah setiap 4 siklus selama 2 tahun, dan kemudian setiap 6 siklus. Ukuran hasil efikasi tambahan adalah durasi respon (DoR).

STUDI INTERAKSI OBAT

Studi Klinis dan Pendekatan Model-Informed

• Efek Inhibitor CYP3A4 Kuat atau Sedang: Penggunaan itrakonazol (inhibitor CYP3A4 yang kuat) secara bersamaan meningkatkan selumetinib AUC sebesar 49% dan Cmax sebesar 19%. Penggunaan eritromisin (inhibitor CYP3A4 moderat) secara bersamaan diperkirakan meningkatkan AUC selumetinib sebesar 41% dan Cmax sebesar 23%.
• Efek Flukonazol: Penggunaan flukonazol secara bersamaan (inhibitor CYP2C19 yang kuat dan inhibitor CYP3A4 sedang) meningkatkan AUC selumetinib sebesar 53% dan Cmax sebesar 26%.
• Pengaruh Induksi CYP3A4 Kuat atau Sedang: Penggunaan rifampisin (penginduksi CYP3A4 yang kuat) secara bersamaan menurunkan selumetinib AUC sebesar 51% dan Cmax sebesar 26%. Penggunaan efavirenz secara bersamaan (penginduksi CYP3A4 sedang) diprediksi menurunkan selumetinib AUC sebesar 38% dan Cmax sebesar 22%.

KEMUNGKINAN EFEK SAMPING

KOSELUGO dapat menyebabkan efek samping yang serius termasuk:

• melemahnya hati,
• masalah mata yang bisa menyebabkan hilangnya penglihatan,
• masalah pencernaan (diare, perdarahan),
• ruam kulit yang parah,
• peningkatan kadar enzim kreatinin fosfokinase dalam darah, dan
• peningkatan risiko perdarahan saat dikonsumsi dengan vitam E.

Efek samping yang paling umum dari KOSELUGO adalah muntah, ruam, sakit perut, diare, mual, kulit kering, kelelahan, nyeri otot dan tulang, demam, jerawat, sariawan, sakit kepala, infeksi kuku, dan gatal-gatal

INFORMASI PENASIHAT PASIEN

Anjurkan pasien untuk membaca label pasien yang disetujui FDA (Informasi Pasien).

1. Kardiomiopati

Beri tahu pasien dan perawat bahwa KOSELUGO dapat menyebabkan pengurangan LVEF dan untuk segera melaporkan tanda atau gejala kardiomiopati kepada penyedia layanan kesehatan mereka

2. Toksisitas Mata

Beri tahu pasien dan perawat bahwa KOSELUGO dapat menyebabkan toksisitas mata yang dapat menyebabkan kebutaan dan untuk menghubungi penyedia layanan kesehatan mereka jika pasien mengalami perubahan dalam penglihatan mereka.

3. Toksisitas Saluran Cerna

Beri tahu pasien dan perawat bahwa KOSELUGO dapat menyebabkan diare dan untuk menghubungi penyedia layanan kesehatan mereka pada saat awal diare

4. Toksisitas Kulit

Beri tahu pasien dan perawat bahwa KOSELUGO dapat menyebabkan keracunan kulit yang serius dan untuk menghubungi penyedia layanan kesehatan mereka untuk perubahan kulit yang parah

5. Peningkatan Creatinine Phosphokinase

Beri tahu pasien dan perawat bahwa KOSELUGO dapat menyebabkan peningkatan CPK dan melaporkan semua tanda dan gejala nyeri otot atau kelemahan pada penyedia layanan kesehatan mereka

6. Peningkatan Tingkat Vitamin E dan Risiko Pendarahan

Anjurkan pasien dan perawat untuk memberi tahu penyedia layanan kesehatan mereka jika mereka mengonsumsi suplemen yang mengandung vitamin E, antagonis vitamin K atau agen anti-platelet

7. Toksisitas Embrio-Janin

• Memberi tahu wanita hamil dan wanita tentang potensi reproduksi dari potensi risiko terhadap janin. Anjurkan perempuan dari potensi reproduksi untuk memberi tahu penyedia layanan kesehatan mereka tentang kehamilan yang diketahui atau diduga
• Anjurkan wanita yang memiliki potensi reproduksi untuk menggunakan kontrasepsi yang efektif selama perawatan dengan KOSELUGO dan selama 1 minggu setelah dosis terakhir
• Anjurkan pria dengan pasangan wanita potensi reproduksi untuk menggunakan kontrasepsi yang efektif selama perawatan dengan KOSELUGO dan setidaknya 1 minggu setelah dosis terakhir

8. Laktasi

Anjurkan wanita untuk tidak menyusui selama pengobatan dengan KOSELUGO dan selama 1 minggu setelah dosis terakhir [lihat Penggunaan pada Populasi Spesifik (8.2)].

9. Dosis dan Administrasi

Beri tahu pasien dan perawat tentang cara mengambil KOSELUGO dengan makanan dan apa yang harus dilakukan untuk dosis yang terlewat atau muntah

Sumber :

https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/213756s000lbl.pdf

https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/drug-trials-snapshots-koselugo