Mengenal Remdesivir, Efektif Basmi Beragam β-Coronavirus, Termasuk Virus COVID-19

Majalah Farmasetika – Pada pandemi global penyakit corona virus 2019 (COVID-19) yang disebabkan oleh sindrom pernafasan akut yang parah, corona virus 2 (SARS-CoV-2) ini dengan mendesak membutuhkan antivirus yang efektif.

Remdesivir adalah pro-obat analog nukleosida yang saat ini sedang dievaluasi dalam uji klinis COVID-19. Fitur strukturalnya yang unik memungkinkan konsentrasi tinggi dari metabolit trifosfat aktif secara intraseluler dan menghindari proofreading untuk menghambat sintesis RNA virus. Dalam model pra-klinis, remdesivir telah menunjukkan aktivitas antivirus yang efektif terhadap beragam virus β-coronavirus manusia, termasuk SARS-CoV-2.

Dalam artikel ini, meninjau tentang remdesivir untuk membantu melawan virus corona, serta pengalaman klinis dan kemajuan saat ini dalam uji klinis COVID-19.

Vaksin dan obat COVID-19

Setidaknya dengan vaksin yang telah terbukti dalam satu tahun ini, yang sudah teruji untuk keamanan dan kemanjuran, mungkin ada peluang lain untuk dengan cepat menggunakan kembali obat yang ada untuk mencegah infeksi SARS-CoV-2 dan meningkatkan hasil untuk pasien yang sudah terinfeksi COVID-19.

Saat ini, lebih dari 40 obat yang berbeda sedang diselidiki untuk kemanjuran terhadap COVID-19, termasuk antivirus dan senyawa untuk mempertahankan imunitas. Tetapi, banyak dari obat-obatan ini mempunyai efek samping yang besar, yang membatasi penggunaannya pada kasus yang paling parah dan dengan demikian mencegah penggunaannya sebagai profilaksis.

Obat antivirus untuk infeksi dengan virus corona manusia masih belum disetujui, ini merupakan tantangan serius bagi upaya global saat ini yang bertujuan untuk menahan pecahnya sindrom pernafasan akut yang parah dari coronavirus 2 (CoV-2).

Mengenal remdesivir

Remdesivir (RDV) adalah senyawa dengan spektrum luas untuk antivirus terhadap virus RNA, termasuk sindrom pernafasan akut-CoV dan untuk sindrom pernapasan MERS-CoV. Disintesis dan dikembangkan oleh Gilead Sciences pada 2017 sebagai pengobatan untuk infeksi virus Ebola. Remdesivir adalah pro-drug nukleosida yang dimetabolisme intraseluler menjadi adenosin trifosfat yang menghambat viral RNA polimerase.

Remdesivir memiliki aktivitas spektrum luas terhadap beberapa keluarga virus, termasuk filovirus (misalnya, Ebola) dan coronavirus (misalnya, SARS-CoV dan MERSCoV) dan telah menunjukkan kemanjuran profilaksis dan terapeutik dalam non-klinikal dari corona virus ini. Remdesivir itu adalah prodrug monophosphoramidate dan merupakan analog adenosin.

Aktivitas remdesivir terhadap varian virus RNA

Remdesivir dimetabolisme menjadi bentuk aktifnya, GS-441524, yang menghambat virus RNA dan menghindari proofreading oleh virus exo-nuclease, yang menyebabkan penurunan produksi virus RNA. Mekanisme antivirus untuk remdesivir adalah penghentian rantai RNA virus Ebola.

Remdesivir menunjukkan aktivitas antivirus terhadap berbagai varian virus Ebola dalam tes berbasis sel serta dalam model monyet rhesus penyakit virus Ebola.

Strategi formulasi obat yang dapat digunakan untuk mempertahankan kemanjuran obat ini adalah dengan melalui pelepasan yang terkontrol, targeted delivery, dan non-viral nucleic acid delivery.

Apabila metode ini berhasil, maka ini dapat memungkinkan perluasan penggunaan obat-obatan untuk mengurangi angka kematian dari penyakit ini dan memperlengkapi para penyedia layanan kesehatan dengan alat-alat untuk mempercepat pemulihan kita dari pandemi ini dan meningkatkan respons kita terhadap berjangkitnya virus patogen baru.

Formulasi dan penghantaran obat

Formulasi obat yang ideal akan menunjukkan potensi tinggi terhadap SARS-CoV-2, memiliki profil keamanan yang sangat baik, dan diproduksi melalui proses yang murah dan dapat diskalakan. Selain itu, akan sangat membantu jika sistem pengiriman bersifat modular untuk memungkinkan penyesuaian yang mudah dengan obat baru. Ini juga dapat memungkinkan pengobatan multi-obat untuk mencegah resistensi, yang telah diamati untuk beberapa antivirus.

Sistem penghantaran obat bersama berbagai obat dengan mekanisme yang berbeda secara simultan menggunakan kombinasi (misalnya dalam partikel yang sama) atau lebih baik pendekatan modular (misalnya campuran partikel yang mengandung obat berbeda) untuk memungkinkan fleksibilitas virus baru dapat mencegah virus mengembangkan resistansi, termasuk cross-resisten. Sistem pelepasan terkontrol dapat digunakan untuk memastikan tingkat obat yang konsisten dan efektif hadir untuk menghindari tekanan selektif terhadap resistansi obat tanpa mengkhawatirkan kepatuhan pasien yang buruk.

Demikian pula, sistem pemberian obat yang ditargetkan dapat menghindari dosis toksisitas untuk memastikan efek antivirus untuk mencegah replikasi semua mutan virus yang ada. Pelepasan terkontrol dan targeted delivery yang biasanya dipakai mungkin tidak cocok untuk pengiriman terapi bio-makromolekul karena potensi lebih tinggi untuk kehilangan struktur urutan selama formulasi dan pelepasan.

Uji in vitro dan in vivo remdesivir

Penelitian in-vitro menunjukkan bahwa remdesivir dapat menghambat virus corona seperti replikasi SARS-CoV dan MERS-CoV. Dalam tes in-vitro yang menggunakan kultur sel epitel dari saluran utama pernapasan manusia, remdesivir efektif terhadap CoV kelelawar, CoV kelelawar sebelum pandemik, dan sirkulasi CoV manusia dalam sel paru-paru manusia. Satu studi menunjukkan bahwa remdesivir dan interferon beta lebih unggul daripada lopinavir, ritonavir dan interferon beta baik secara in vitro pada model tikus MERS-CoV.

Pengujian in vitro juga menunjukkan bahwa remdesivir memiliki aktivitas melawan SARS-CoV-2. Remdesivir tampaknya memiliki profil keamanan klinis yang baik, seperti yang dilaporkan berdasarkan pengalaman pada sekitar 500 orang, termasuk sukarelawan sehat dan pasien yang dirawat karena infeksi virus Ebola akut.

Uji klinik remdesivir

Dari 61 pasien yang menerima satu dosis remdesivir, data dari 8 tidak dapat dianalisis (termasuk 7 pasien tanpa data pasca perawatan dan 1 dengan kesalahan dosis). Dari 53 pasien yang datanya dianalisis, 22 di Amerika Serikat, 22 di Eropa atau Kanada, dan 9 di Jepang. Pada awal, 30 pasien (57%) menerima ventilasi mekanik dan 4 (8%) menerima extra-corporeal membrane oxygenation.

Selama masa tindak lanjut rata-rata 18 hari, 36 pasien (68%) mengalami peningkatan dalam kelas oxygen-support, termasuk 17 dari 30 pasien (57%) yang menerima ventilasi mekanik yang diekstubasi. Sebanyak 25 pasien (47%) dipulangkan, dan 7 pasien (13%) meninggal; kematian adalah 18% (6 dari 34) di antara pasien yang menerima ventilasi invasif dan 5% (1 dari 19) di antara mereka yang tidak menerima ventilasi invasif. Dalam pasien parah yang dirawat di rumah sakit untuk Covid-19 yang diobati dengan remdesivir, peningkatan klinis diamati pada 36 dari 53 pasien (68%). Pengukuran kemanjuran membutuhkan uji coba terapi remdesivir secara acak dan terkontrol plasebo.

Jika kita dapat mengembangkan formulasi yang sangat berkhasiat dan dengan toksisitas yang rendah, pertanyaan berikutnya adalah, tentu saja, siapa yang harus menggunakan obat ini secara profilaksis dan kapan mereka harus meminumnya? Jawabannya kemungkinan tergantung pada pencegahan efek samping dan keparahan penyakit, meskipun dari sudut pandang etis cukup jelas bahwa penggunaan apa pun harus dilakukan secara sukarela.

Jika harganya mahal, tetapi efektif atau memiliki manfaat tetapi mempunyai efek yang kurang, maka distribusi harus lebih ditargetkan ke populasi yang berisiko tinggi. Memberikan profilaksis efektif dan toksisitas rendah merupakan manfaat paling langsung bagi masyarakat. Nilai pekerja layanan kesehatan dalam menghadapi pandemi sangat dihargai oleh sebagian besar orang, tetapi kita harus melakukan pekerjaan yang lebih baik dalam menyediakan kondisi kerja yang aman selama pandemi COVID-19 saat ini.

Kesimpulan

Pendekatan yang efisien untuk penemuan obat adalah untuk menguji apakah obat antivirus yang ada efektif dalam mengobati infeksi virus. Pada 2019-nCoV Beta-coronavirus yang juga mengandung SARS-CoV dan MERS-CoV.

Beberapa obat, seperti ribavirin, interferon, lopinavir-ritonavir, kortikosteroid, telah digunakan pada pasien dengan SARS atau MERS, walaupun data kemanjuran dari beberapa obat tersebut masih kontroversial.

Remdesivir baru-baru ini diakui sebagai obat antivirus yang menjanjikan terhadap beragam virus RNA (termasuk SARS / MERS-CoV5) infeksi dalam sel yang dikultur, tikus dan model non-human primata (NHP). Saat ini sedang dalam pengembangan klinis untuk pengobatan infeksi virus Ebola.

Remdesivir sangat efektif dalam pengendalian infeksi 2019-nCoV secara in vitro. Karena senyawa ini telah digunakan pada pasien manusia dengan rekam jejak keselamatan dan terbukti efektif melawan penyakit virus corona.

Sumber

1. Wang, M., Cao, R., Zhang, L., Yang, X., Liu, J., Xu, M., … & Xiao, G. (2020). Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell research, 30(3), 269-271.
2. Grein, J., Ohmagari, N., Shin, D., Diaz, G., Asperges, E., Castagna, A., … & Nicastri, E. (2020). Compassionate use of remdesivir for patients with severe Covid-19. New England Journal of Medicine.
3. Al-Tawfiq, J. A., Al-Homoud, A. H., & Memish, Z. A. (2020). Remdesivir as a possible therapeutic option for the COVID-19. Travel medicine and infectious disease.
4. Gordon, C. J., Tchesnokov, E. P., Feng, J. Y., Porter, D. P., & Götte, M. (2020). The antiviral compound remdesivir potently inhibits RNA-dependent RNA polymerase from Middle East respiratory syndrome coronavirus. Journal of Biological Chemistry, 295(15), 4773-4779.
5. Jorgensen, S. C., Kebriaei, R., & Dresser, L. D. (2020). Remdesivir: Review of pharmacology, pre‐clinical data and emerging clinical experience for COVID‐19. Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy.
6. McHugh, K. J. (2020). Employing drug delivery strategies to create safe and effective pharmaceuticals for COVID‐19. Bioengineering & Translational Medicine.
7. National Center for Biotechnology Information. PubChem Database. Remdesivir, CID=121304016, https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/121304016 (accessed on June 11, 2020)

Penulis : Dian Triwahyuningtyas, Program Magister Farmasi, Fakultas Farmai, Universitas Padjadjaran