Mengenal Baricitinib Sebagai Obat Potensial COVID-19

Majalah Farmasetika – Sampai saat ini, belum ada pengobatan berlisensi atau vaksin yang disetujui untuk mengobati penyakit coronavirus tahun 2019 (COVID-19). Jumlah kasus baru dan kematian berlipat ganda setiap hari. Karena itu, penting untuk mengembangkan strategi perawatan yang efektif mengendalikan penyebaran virus dan mencegah penyakit.

Dari hasil penelitian Baricitinib menunjukkan dapat menghambat virus 2019-nCov. Namun ada penelitian lain yang menunjukkan bahawa Baricitinib akan menyebabkan koinfeksi, sehingga tidak ideal untuk terapi 2019-nCov. Karena itu di perlukan penelitian lebih lanjut untuk menentukan kemanjuran Baricitinib terhadap 2019-nCOV.

Virus corona merupakan virus RNA yang memiki genom RNA besar. Pada akhirnya tahun 2019, infeksi coronavirus baru bernama coronavirus penyakit 2019 (COVID-19) pertama kali diidentifikasi di Wuhan, Tiongkok. Karena transmisi yang cepat, COVID-19 menyebar dengan cepat hampir semua negara dan telah menjadi krisis global. Karenanya, pandemi COVID-19 menjadi ancaman international bagi kesehatan manusia dan ekonomi. .

Gejala utama dari penyakit ini termasuk demam, kering tersangkut, sakit kepala, sesak napas, pneumonia, akut sindrom gangguan pernapasan (ARDS), syok septik, dan bahkan kematian. Walaupun dalam beberapa penelitian, tingkat kematian hanya sekitar 2%, saat  ini para ahli terus melakukan penelitian untuk menemukan obat dan vaksin untuk melawan virus ini.

Mekanisme masuknya virus corona

Virus corona merupakan virus RNA, urutan genom virus ini mengungkapkan lebih dari 82% identitas SARS-CoV. Analisis menunjukkan bahwa ikatan afinitas protein virus S ke reseptor angiotensinconverting enzyme 2 (ACE2) pada sel epitel alveolar manusia lebih tinggi dibandingkan dengan SARS-CoV. Sebagian besar virus memasuki sel melalui endositosis yang dimediasi reseptor.

Reseptor yang digunakan 2019-nCoV untuk menginfeksi sel paru-paru mungkin adalah ACE2, protein permukaan sel pada sel di ginjal, pembuluh darah, jantung, dan, yang penting, paru-paru sel epitel alveolar AT2 paru. Sel-sel AT2 ini sangat rentan terhadap infeksi virus. Salah satu regulator endositosis yang diketahui adalah protein kinase 1 terkait-AP2 (AAK1). Gangguan AAK1 mungkin, pada gilirannya, mengganggu jalannya virus ke dalam sel dan juga perakitan partikel virus intraseluler.

Baricitinib sebagai kandidat obat COVID-19

Berdasarkan penelitian Baricitinib dapat digunakan sebagai salah satu obat yang potensial untuk mengobati COVID-19 melalui strategi penggantian obat karena kemampuannya untuk bertindak pada sel AT2 dan AAK1 yang dimediasi endositosis.

Baricitinib, merupakan Inhibitor Januase Kinase, yang diketahui menyebabkan Lymphocytopenia, Neutropenia dan reaksi terhadap virus. salah satu dari enam obat pengikat AAK1 dengan afinitas tinggi adalah janus kinase inhibitor baricitinib, yang juga mengikat cyclin G-related kinase, pengatur endositosis lainnya. Karena konsentrasi plasma baricitinib pada dosis terapeutik (baik 2 mg atau 4 mg sekali sehari) cukup untuk menghambat AAK1. Dalam terapi COVID-19, Baricitinib dikombinasikan dengan antivirus.

Studi retrospektif

Telah dilakukan studi retrospektif tentang kemanjuran baricitinib pada 12 pasien COVID-19  dengan pneumonia sedang di RS Prato, Italia. Pasien COVID dengan pneumonia sedang diobati dengan tablet baricitinib 4 mg / hari selama 2 minggu.

Kriteria Inklusi:

Adapun prose uji kemanjuran ini dilakukan terhadap pasien usia 18 – 85 tahun, yang dinyatakan positif swab hidung dengan uji RT-PCR. Paien menderita gejala demam, abtuk, myalgia, kelelahan. Ditemukan secara radiologis pneumonia dinilai dengan radiografi dada, computed tomography, atau ultrasonografi paru.

Kriteria ekslusi:

1. Usia <18 dan> 85
2. Riwayat tromboflebitis
3. Infeksi TB laten (berdasarkan kepositifan terhadap kepositifan QuantiFERON Plus, Qiagen, Jerman)
4. Kehamilan dan menyusui
5. Riwayat keganasan selama 5 tahun sebelumnya, diagnosis keganasan saat ini
6. Ketidakmampuan atau keengganan untuk menandatangani persetujuan tertulis.
7. Nilai transaminase 4 kali lipat lebih tinggi dari batas normal atas.
8. Positifitas HBV dan HCV.
9. Infeksi herpes zoster saat ini.
10. Menderita penyakit infeksi lain

Dari hasil pengujian ditemukan bahwa Baricitinib mengurangi kemampuan virus untuk menginfeksi paru-paru.

Mekanisme kerja Baricitinib

Reseptor manusia yang paling penting untuk glikoprotein SARS S pada manusia adalah angiotensin mengubah enzim. Novel corona virus memiliki glikoprotein yang serupa yang juga dapat menjadi target Enzim pengubah angiotensin 2. Enzim pengubah angiotensin 2 dominan tersedia di saluran pernapasan bagian bawah terutama di paru-paru AT2 sel epitel alveolar. 

Sel-sel AT2 ini rentan terhadap infeksi virus seperti virus korona SARS. Sel-sel ini mungkin membantu dalam kemungkinan reproduksi dan transmisi virus melalui endositosis. 4 AP-2 terkait protein Kinase 1 (AAK1) adalah promotor potensial dari endositosis ini membantu perakitan virus dalam matriks intraseluler. Cyclin G terkait kinase adalah pengatur lain ini endositosis.

Baricitinib adalah obat lain yang dapat menjadi pilihan potensial untuk penatalaksanaan ini virus corona novel. Baricitinib juga menghambat protein terkait AP 2 Kinase 1 sebagai Cyclin G terkait Kinase. Dengan demikian mencegah endositosis dapat mengurangi virus. Baricitinib adalah penghambat Janus Kinase JAK 1 dan JAK 2 dan karena itu mungkin membantu dalam mengelola peradangan. Beberapa penelitian menyarankan penggunaan Baricitinib untuk mengobati COVID 19.

Uji klinis

Walaupun beberapa penelitian menunjukkan efektivitas Baricinitib terhadap 2019-nCov, tapi ada beberapa penelitian lain menunjukkan bahwa Baricitanib bukan terpai yang idela untuk 2019-nCOV.

Studi menunjukkan bahwa Baricitinib tidak dapat digunakan pada pasien dengan neutrofil absolut hitung kurang dari 1×109 sel / L. Demikian pula, pada pasien dengan absolut jumlah limfosit kurang dari 0,5×109 sel / L.9 Dalam studi epidemiologis sedang dilakukan nilai-nilai pasien yang dipilih lebih dekat ke tingkat ambang batas dalam baseline. Sebuah studi epidemiologi melaporkan bahwa jumlah limfosit absolut adalah 0,6 x109 sel / L (Kisaran antar kuartil: 0 · 5–0 · 8 sel x109 / L) .

Demikian pula penelitian lain yang dilakukan oleh Huang D et al melaporkan bahwa pasien countin limfosit absolut yang menerima ICU Care adalah 0 · 4 x109 sel / L (kisaran Inter-kuartil: 0 · 2-0 · 8 x109 sel / L) . Risiko limfositopenia dapat mempengaruhi perkembangan penyakit COVID 19. Insidensi anemia diprediksi dengan terapi Baricitinib. Insidensi anemia 26% dilaporkan pada yang tidak selamat karena infeksi COVID  Inisiasi terapi Baricitinib lebih lanjut dapat mengurangi jumlah ini.

Peningkatan Creatine Kinase diamati pada pasien dengan terapi Baricitinib. Meskipun nilai median creatine kinase dilaporkan berada dalam kisaran normal (<175U / L), yaitu sangat meningkat pada pasien yang sakit kritis dan yang tidak selamat. 46% dari ICU pasien telah melaporkan peningkatan kadar kreatin kinase. Pada satu pasien sakit kritis tingkat kreatin kinase setinggi 493 U / L. Kadar kreatin Kinase yang meningkat menimbulkan risiko untuk memulai terapi baricitinib.

Data terbatas tersedia tentang efek potensial Baricitinib pada populasi lansia 75 tahun tahun ke atas, Fei Zhou et al melaporkan bahwa kematian lebih tinggi pada pasien lansia. Studi telah melaporkan peningkatan kejadian Infeksi Saluran Pernafasan (16,3%) dan Kejadian penyakit infeksi (29-42%). Koinfeksi adalah salah satu ancaman paling umum di Indonesia pengelolaan infeksi virus corona baru ini. Ada juga risiko aktivasi ulang infeksi laten. Para pasien akan menghadapi risiko TBC serta Hepatitis B. Studi telah menyimpulkan terapi Baricitinib telah membentuk reaktivasi Varicella Strain Zoster, Herpes Simplex dan Epstein Barr. Fei Zhou et al melaporkan bahwa 50% pasien yang meninggal karena COVID 19 mengalami infeksi sekunder.

Kesimpulan

Walaupun ada beberapa penelitian yang menunjukkan efektivitas Baricitinib terhadaqp 2019-nCov, tapi ada juga penelitian yang menunjukkan bahwa Baricitinib menyebabkan coinfeksi yang sangat merugikan. Oleh karena itu diperlukan penelitian lanjutan untuk memastikan efek terapi dari Baricinitib terhadap 2019-n COV.

Referensi

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT04358614?recrs=e&cond=COVID-19&draw=9&rank=72

Richardson P, Griffin I, Tucker C, Smith D, Oechsle O, Phelan A, Stebbing J. Baricitinib as potential treatment for 2019-nCoV acute respiratory disease. Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):e30-e31. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30304-4. Epub 2020 Feb 4.

Praveen D, et al. (2020) Janus kinase inhibitor baricitinib is not an ideal option for management of COVID-19.  Int J Antimicrob Agents.  2020. PMID: 32259575 

Peterson D, et al (2020) The use of Janus kinase inhibitors in the time of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2). . J Am Acad Dermatol. 2020. PMID: 32278797

Penulis : Titin Rostinawati, Program Studi Magister Farmasi, Fakultas Farmasi, Universitas Padjadjaran