Kombinasi Obat Lopinavir / Ritonavir, Ribavirin dan Interferon Beta-1b Untuk COVID-19

Majalah Farmasetika – Peneliti menemukan efektifitas kombinasi lopinavir / ritonavir, ribavirin dan interferon beta-1b dapat menekan infeksi Virus SARS-CoV-2. Penelitian dilakukan di Hongkong dan didapatkan hasil kombinas dari pemakaian obat tersebut dapat mengurangi gejala dan memperpendek durasi pelepasan virus dan tinggal di rumah sakit pada pasien dengan COVID-19 ringan hingga sedang. diujicobakan terhadap 127 pasien dengan Covid-19.

Penelitian yang bertujuan untuk mengevaluasi keamanan dan kemanjuran dalam pengurangan angka kematian dengan kombinasi lopinavir / ritonavir, ribavirin dan interferon beta-1b dalam pengobatan pasien yang dirawat di rumah sakit untuk infeksi 2019-n-CoV dan membandingkannya dengan lopinavir / ritonavir saja telah dilakukan oleh The University of Hong Kong dengan berkolaborasi Bersama Hospital Authority, Hong Kong.

Metode penelitian ini adalah uji coba multisenter, prospektif, label terbuka, acak, fase 2 pada orang dewasa dengan COVID-19 yang dirawat di enam rumah sakit di Hong Kong. Pasien secara acak (2: 1) diberikan kombinasi lopinavir 400 mg dan ritonavir selama 14 hari selama, ribavirin 400 mg setiap 12 jam, dan tiga dosis t interferon beta-1b pada hari-hari yang ditentukan (kelompok kombinasi) atau hingga 14 hari lopinavir 400 mg dan ritonavir 100 mg setiap 12 jam (kelompok kontrol).

Temuan Antara 10 Februari dan 20 Maret 2020, dari 127 pasien, 86 secara acak ditugaskan ke kelompok kombinasi dan 41 ditugaskan ke kelompok kontrol. Jumlah rata-rata hari sejak onset gejala hingga mulai pengobatan studi adalah 5 hari (IQR 3–7). Kelompok kombinasi memiliki waktu median yang secara signifikan lebih singkat dari mulai pengobatan studi hingga swab nasofaring negatif (7 hari [IQR 5–11]) daripada kelompok kontrol (12 hari [8-15]; rasio bahaya 4 · 37 [95% CI 1 · 86-10 · 24], p = 0 · 0010). Efek samping termasuk mual dan diare tanpa perbedaan antara kedua kelompok. Satu pasien dalam kelompok kontrol menghentikan lopinavir-ritonavir karena hepatitis biokimia. Dan tidak ada penemuan pasien yang meninggal selama penelitian.

Dilihat dari efektifitas terapi tiga antivirus ini aman dan lebih baik daripada lopinavir-ritonavir saja dalam mengurangi gejala dan memperpendek durasi pelepasan virus dan perawatan selama di rumah sakit pada pasien dengan COVID-19 yang ringan hingga sedang. Efektivitas kombinasi tiga obat itu dicoba ke dalam 127 pasien Covid-19 di enam rumah sakit yang ada di Hong Kong. Hasilnya, konsentrasi virus dan badai sitokin yang disebabkannya di paru-paru berkurang.

Sebuah penelitian in-vitro dalam tes berbasis kultur sel menunjukkan bahwa konsentrasi efektif 50% (EC50) lopinavir terhadap SARS-CoV adalah sekitar 17 μM dan terhadap MERS-CoV adalah sekitar 8 μM, sedangkan konsentrasi puncak serum lopinavir sekitar 15 μM dengan waktu paruh 7 – · 8 jam setelah dosis oral 400 mg lopinavir dan ritonavir 100 mg. EC50 dari interferon beta-1b adalah 0 · 12 IU / mL terhadap SARS-CoV dan 17 · 6 IU / mL terhadap MERS-CoV, sedangkan tingkat serum puncaknya adalah sekitar 20 IU / mL dengan waktu paruh 2–5 jam setelah dosis subkutan tunggal 8 juta IU.

Khususnya, pemeliharaan kadar interferon serum beta-1b yang tinggi tidak penting setelah status antivirus sel yang terpapar diinduksi. EC50 ribavirin terhadap SARS-CoV-2 adalah 109 μM, yang sangat melebihi konsentrasi serum obat dengan dosis oral yang biasa. Namun demikian, aktivitas sinergis antara interferon dan dosis ribavirin yang lebih rendah telah ditunjukkan dalam tes kotak-kotak. Namun, menggabungkan ribavirin dengan interferon (alfa-2a, alfa-2b, dan beta-1a) tidak meningkatkan hasil pada pasien yang sakit kritis dengan MERS. Dengan demikian, penggunaan berulang dari kombinasi tiga lopinavir-ritonavir, interferon beta- 1b, dan ribavirin untuk pengobatan virus pandemi baru ini harus menjadi pendekatan terapi yang masuk akal.

Lebih lanjut, SARS-CoV-2 tidak secara signifikan menginduksi interferon tipe I, II, atau III dalam jaringan paru-paru manusia yang terinfeksi secara ex-vivo dibandingkan dengan 2003 SARS-CoV. Dengan demikian, penggunaan pengobatan interferon beta-1b untuk lompatan atau meningkatkan tanggapan antivirus pasien akan menjadi pendekatan yang logis. Selain itu, interferon beta-1b terbukti mengurangi fibrosis paru yang diinduksi virus dalam model tikus, yang dapat meningkatkan hasil pasien dengan COVID-19 yang lebih rumit oleh sindrom gangguan pernapasan akut

Dengan demikan kelompok yang diberi kombinasi tiga obat itu dinyatakan negatif terhadap virus setelah tujuh hari dibandingkan dengan kelompok kontrol yang 12 hari. Kombinasi dari tiga obat dapat meringankan gejala sepenuhnya dalam waktu empat hari, jauh lebih singkat daripada percobaan di kelompok kontrol. 

Hasil juga mengidentifikasi, pasien yang diberi pengobatan kombinasi lebih awal, menunjukkan hasil klinis yang lebih baik dalam waktu satu minggu dari gejala muncul, dibandingkan jika menggunakan Kaletra pada saat yang sama.

Interferon beta 1-b umumnya biasa digunakan dalam pengobatan penyakit multiple sclerosis, yang sudah teruji mampu memberi stimulan ke dalam sistem kekebalan tubuh pada paru-paru pasien asma dan penyakit kronis di organ tersebut. Obat ini yang digunakan secara tunggal juga sedang diuji di Inggris.

Sedangkan obat lopinavir-ritonavir dan ribavirin masing-masing digunakan untuk antivirus HIV dan Hepatitis C. Khusus obat lopinavir-ritonavir sudah diuji ke pasien Covid-19 dengan hasil kurang memuaskan dan tidak efektif. Sedang kombinasinya dengan obat ribavirin juga tidak memberikan hasil yang begitu efektif dengan ketika ditambahkan interferon.

Untuk diketahui adapun fungsi obat-obat tersebut secara tunggal adalah ;

• Lopinavir / ritonavir diindikasikan dalam kombinasi dengan produk obat antiretroviral lain untuk pengobatan human immunodeficiency virus (HIV-1) orang dewasa yang terinfeksi, remaja dan anak-anak di atas usia 2 tahun. Pilihan lopinavir / ritonavir untuk mengobati protease inhibitor yang dialami HIV- 1 pasien yang terinfeksi harus berdasarkan pada tes resistansi virus individu dan riwayat pengobatan pasien.
• Ribavirin, diindikasikan untuk pengobatan infeksi virus Hepatitis C kronis (HCV) dalam kombinasi dengan agen antivirus lain dengan maksud untuk menyembuhkan atau mencapai tanggapan virologi berkelanjutan (SVR). Biasanya ditambahkan untuk meningkatkan SVR dan mengurangi tingkat kekambuhan. Penambahan ribavirin dalam terapi Technivie yang diindikasikan untuk mengobati infeksi HCV genotipe 1a dan 4 direkomendasikan pada pasien dengan atau tanpa sirosis. Resistansi: determinan genetik virus yang menghasilkan respons variabel terhadap terapi ribavirin belum ditentukan.
• Interferon Beta-1B, Digunakan untuk mengatasi multiple sclerosis kambuhan.

Diperlukan hasil uji klinik selanjutnya untuk lebih mengetahui terapi antivirus ganda dengan interferon beta-1b terhadap infeksi virus SARS-CoV-2 kepada pasien dengan indikasi tambahan penyakit lain. Percobaan fase 3  dengan interferon beta-1b sebagai pengobatan tulang punggung dengan kelompok kontrol plasebo harus dipertimbangkan, karena perbandingan subkelompok memberikan saran bahwa interferon beta-1b tampaknya menjadi komponen kunci dari pengobatan kombinasi ini. Tidak adanya pasien yang sakit kritis dalam penelitian ini tidak memungkinkan secara umum digunakan pada pasien dengan indikasi yang lebih parah dengan infeksi virus SARS-CoV-2.

Kesimpulan

Hasil uji klinik fase 2 menemukan kombinasi lopinavir / ritonavir, ribavirin dan interferon beta-1b dapat menekan infeksi Virus SARS-CoV-2. Dapat dilihat dari penelitian yang dilakukan di Hongkong terhadap 127 pasien efektifitas terapi tiga antivirus ini aman dan lebih baik daripada lopinavir-ritonavir saja dalam mengurangi gejala dan memperpendek durasi pelepasan virus dan perawatan selama di rumah sakit pada pasien dengan COVID-19 yang ringan hingga sedang. Dan tidak ada penemuan pasien yang meninggal selama penelitian. Diperlukan juga peneletian selanjutnya terhadap pasien dengan tingkat keparahan terhadap infeksi virus SARS-CoV-2.

Referensi

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04276688?term=drug&recrs=e&cond=Covid-19&draw=2&rank=38

Hung, I. F.-N., Lung, K.-C., Tso, E. Y.-K., Liu, R., Chung, T. W.-H., Chu, M.-Y., … Yuen, K.-Y. (2020). Triple combination of interferon beta-1b, lopinavir–ritonavir, and ribavirin in the treatment of patients admitted to hospital with COVID-19: an open-label, randomised, phase 2 trial. The Lancet. doi:10.1016/s0140-6736(20)31042-4

https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/37542

Penulis : Reza Pratama, Program Studi Magister Farmasi, Fakultas Farmasi, Universitas Padjadjaran