Hasil Lengkap Uji Klinis Fase 3 Kandidat Obat Kombinasi COVID-19 dari Unair

Majalah Farmasetika – TNI Angkatan Darat (AD) merilis dokumen hasil uji klinis tahap 3 dari 3 obat kombinasi dari Universitas Airlangga (15/8/2020). Dalam dokumen presentasi yang dirilis ini tercantum kolaborasi dengan Badan Intelegen Negara (BIN) RI, TNI AD, dan Badan Pengawas Obat dan Makanan (BPOM).

Latar belakang

Per tanggal 6 Mei 2020 pukul 12.00 jumlah kasus positif COVID-19 dari 34 provinsi di 1 Indonesia mencapai12.438 kasus positif dengan 895 kasus meninggal.(Kemenkes, 2020).

Hingga saat ini belum ada obat maupun vaksin yang dapat menangani kasus COVID-19 sehingga diperlukan penanganan baik obat maupun vaksin secepat mungkin.

Dalam kondisi pandemi diperlukan jalan pintas untuk menangani pandemi dengan memperhatikan aspek penanganan pasien dan efektivitas obat, sehingga penelitian yang dikembangkan adalah obat-obat yang sudah beredar. Dengan alasan karena obat yang beredar sudah melalui berbagai macam uji sampai dengan mendapatkan ijin edar serta juga diketahui farmakodinamik, farmako kinetik, karakter obat danmekanisme kerja obat.

Obat-obat tersebut diperluas indikasinya untuk efek anti viral terhadap SARS-C0V-2 isolate Indonesia melalui serangkaian uji-uji Obat-obatan yang diteliti meliputi Azithromycin, Chloroquine, Hydroxychloroquine, Clarithromycin, Doxycycline, Lopinavir Ritonavir dan Favipiravir dan kombinasinya

Cara kerja obat yang diteliti

Mekanisme molekuler dantarget terapi obat yang telah digunakanuntuk mengobati COVID-19. ACE2, angiotensin‐converting enzyme 2 receptor; COVID‐19, coronavirus disease‐19; ER, endoplasmic reticulum; IMPDH, inosine monophosphate dehydrogenase; RdRp, RNA‐dependent RNA polymerase.

Langkah pengujian penemuan obat antiviral

1. Uji docking ligan pada main protease
2. Preparasi sampel untuk SARS-CoV-2 isolate Indonesia
3. Uji toksisitas obat untuk menentukan CC50
4. Uji potensi obat efek antiviral untuk menentukan IC50
5. Uji tantang obat dengan virus SARS-CoV-2

Hasil efektivitas in vitro

LOPI/RITO : Dose 37.5 ppm : 24, 48, 72 jam virus tidak terdeteksi
AZY : Dose 125 ppm : 24, 48, 72 jam virus tidak terdeteksi
FAVI : Dose sampai 150 ppm : 24, 48, 72 jam virus tidak terdeteksi, jumlah turun
CLAR : Dose 8 ppm : 24, 48, 72 jam virus tidak terdeteksi
DOX : Dose 37.5 ppm : 24, 48, 72 jam virus tidak terdeteksi
HCq : Dose 37.5 ppm : 48, 72 jam virus tidak terdeteksi
LOPI/RITO-AZY (1:2) : Dose 50 ppm : 24, 48, 72 jam virus tidak terdeteksi
LOPI/RITO-DOX (1:1) : Dose 25 ppm : 24, 48, 72 jam virus tidak terdeteksi
FAVI-AZY (2:1) : Dose sampai 200 ppm : 24, 48, 72 jam virus tidak terdeteksi, jumlah turun
HCq-LOPI/RITO (1:2) : Dose sampai 50 ppm : 24, 48, 72 jam virus tidak terdeteksi , jumlah turun
HCq-FAVI (1:10) : Dose 150 ppm : 24, 48, 72 jam virus tidak terdeteksi
HCq-AZY (1:2) : Dose 100 ppm : 24, 48, 72 jam virus tidak terdeteksi
LOPI/RITO-CLAR (1:1) : Dose 30 ppm : 48, 72 jam virus tidak terdeteksi
HCq-DOX (1:2) : Dose 25 ppm : 48, 72 jam virus tidak terdeteksi

Pelaksanaan uji klinis fase 3

Uji Klinis Fase 3, Multisenter, Acak Terkontrol, Tersamar Ganda Membandingkan Efikasi dan Keamanan Kombinasi Baru Lopinavir/Ritonavir-azithromycin, Lopinavir/Ritonavirdoxycycline, Serta Hydroxychloroquine-azithromycin dengan Obat Standar Pada Pasien
COVID-19 Yang Dirawat Di Rumah Sakit Dengan Derajat Ringan, Sedang, dan Berat Yang Tidak Menggunakan Ventilator.

Prosedur penelitian

1. Pemberian informed consent kepada subyek penelitian terkait pelaksanaan uji klinik yang akan dilakukan. Jika
   setuju, maka subyek penelitian akan menandatangani formulir informed consent.
2. Pasien yang telah bersedia dilakukan pemeriksaan dan dipilih berdasarkan kriteria inklusi yang telah ditetapkan
3. Pengacakan pasien dilakukan oleh petugas farmasi berdasarkan nomor rekam medis oleh petugas farmasi
   berdasarkan nomor rekam medis.
4. Melakukan pemeriksaan gejala klinis, apakah ada demam, batuk, pilek, nyeri tenggorokan, sesak napas.
5. Melakukan pemeriksaan laboratorium darah lengkap, fungsi liver, fungsi ginjal, ECG, dan CRP pada hari ke-1, dan
   hari ke-7.
6. Pemeriksaan ECG dilakukan pada semua kelompok perlakuan setiap 24 jam.
7. Melakukan pemeriksaan laboratorium sitokin IL-6, IL-10, IL-2, dan TNF-α hari ke-1 dan hari ke-7.
8. Melakukan pemeriksaan radiologis paru-paru pada hari ke-1, hari ke-7, dan hari ke-14.
9. Melakukan pemeriksaan swab nasofaring dan orofaring untuk diperiksa Quantitative Real Time-Polymerase Chain
   Reaction (qRT-PCR) pada hari ke-1, hari ke-3, dan hari ke-7.
10. Memberikan obat pada pasien sesuai kategori kelompok perlakuan pasien selama 7 – 14 hari.
11. Menghitung jumlah pasien yang berkembang ke kasus sedang-berat (untuk kasus ringan)
12. Menghitung lama rawat inap pasien dan kalkulasi jumlah pasien yang meninggal (untuk kasus sedang-berat),
13. Evaluasi hasil.

Hasil penelitian uji klinis fase 3

• Di multisenter site
• Protokol uji klinis yg telah mendapat PPUK BPOM No PP.01.01.1.3.07.20.06
• Ditembuskan ke Balitbangkes Kemenkes RI
• Persetujuan laik etik No 159/KEP/2020 dari KEPK RSUA
• Dilaksanakan 7 Juli – 4 Agustus 2020
• Dari 1127 subyek diperiksa meliputi pemeriksaan fisik, lab, PCR dan ECG  kriteria inklusi 754 (total syarat BPOM 696 ) , DO 3
• Site : RSUA, Dustira (Secapa AD), Pusat Isolasi Rusunawa Lamongan, RS Polri jkt

Kelompok Perlakuan	Jumlah Subyek
Standard of Care (SoC)	119
A	128
B	124
C	123
D	131
E	129
Total	754

Evaluasi hasil penelitian

1. Evaluasi perbaikan klinis Perbaikan gejala klinis tiap kelompok rata rata menghilang di hari ke 4, di hari ke 3, masih terdapat keluhan pada kelompok SOC 18, 5%, A 4,7%, B 5,65%, C 9,09%, D 10,8%, E 3, 9%

2. Evaluasi hasil laboratorium

a) Evaluasi hasil laboratorium pada seluruh subyek penelitian yang dilakukan pada hari ke-1 dan ke-7 didapatkan bahwa dari pemeriksaan darah lengkap didapatkan kadar leukosit yang tinggi di atas 12000 µL sebanyak 18 subyek dari total dan didapatkan perbaikan (penurunan jumlah leukosit dalam batas normal) di hari ke-7. Leukopenia tidak didapatkan.

b) Evaluasi pemeriksaan CRP sebagai marker inflamasi ditemukanpeningkatan >10 mg/L ditemukan pada 81 subyek di hari-1, setelah menjalani terapi didapatkan penurunan kadar CRP <10 mg/L dari 81 subyek menjadi 4 subyek.

RelatifAman diberikan dengan mengevaluasi hasil pemeriksaan klinis, fungsi liver, fungsi ginjal, dan ECG

Menormalkan keadaan trombisitopenia , dan limfopenia sebelum Dan 7 Hari sesudah terapi

Menurunkan kadar Dimer significant

Menurunkan secara significant badai sitokin dengan didapatkan penurunan kadar IL 6, peningkatan IL 10 Dan penurunan kadar TNF Alfa

Mempercepat clearance virus dengan hasil PCR negatif lebih dari 90% dibandingkan dengan terapi standar

Menurunkan jumlah virus secara significant dibanding kelompok kontrol

BPOM telah lakukan inspeksi

Telah dilakukan inspeksi olehBPOM pada tanggal 27- 28 Juli 2020 di subyek yang dirawat oleh RS Dustira Bandung dan ditempatkan di pusatisolasi SECAPA Bandung. Feedback hasil inspeksitertuang dalam CAPA (Corective and Preventive Action) dalam laporan uji klinis

Langkah selanjutnya

a) Diserahkan ke Negara melalui BIN dan TNI AD untuk Dikoordinasikan dengan Badan POM terkait produksi dan ijin edar
b) Dikoordinasikan dengan Kementerian Kesehatan terkait penggunaan obat hasil uji klinis ini sebagai obat yang mempunyai efek antiviral untuk penanganan pasien COVID-19 di Indonesia.
c) Internasionalisasi penggunaan obat ini untuk skala luas di luar Indonesia karena hingga saat ini belum ada standar obat antiviral untuk COVID-19 di dunia.

“Semoga memberi manfaat untuk masyarakat dan Bangsa Indonesia untuk keluar dari masa sulit pandemi ini” tutup dari laporan ini.

Selengkapnya

Pengembangan Kombinasi Obat Baru untuk Penanganan Covid-19 di Indonesia https://tniad.mil.id/pengembangan-kombinasi-obat-baru-untuk-penanganan-covid-19-indonesia/