Ilmuwan Pantau Potensi Bahaya Vaksin COVID-19 Terkait Antibody-Dependent Enhancement

Majalah Farmasetika – Peneliti vaksin COVID-19 mulai memperhatikan pengaruh peningkatan kekebalan tubuh yang justru dapat meningkatkan penyakit daripada melindungi dari infeksi berikutnya. Peneliti menyebut ini sebagai “peningkatan yang bergantung pada antibodi”, atau Antibody-Dependent Enhancement/ADE.

Serangkaian penelitian pada sel, hewan, dan manusia akhirnya memunculkan penjelasan yang mungkin: antibodi yang dibuat selama infeksi pertama kali dapat, dalam keadaan yang sangat spesifik, akhirnya meningkatkan penyakit daripada melindungi dari infeksi berikutnya. Peneliti menyebut ini “peningkatan yang bergantung pada antibodi”, atau Antibody-Dependent Enhancement/ADE.

Hingga saat ini, seperti dikutip dari the-scientist.com, tidak ada bukti bahwa salah satu vaksin virus corona yang dikembangkan memperburuk infeksi virus corona daripada memberikan kekebalan padanya, tetapi fenomena tersebut adalah sesuatu yang terus dipantau oleh para ilmuwan.

Kasus Dengue terkait ADE

Kebanyakan orang yang tertular virus dengue, virus RNA yang ditularkan oleh nyamuk, mengalami gejala ringan atau tidak sama sekali. Dalam beberapa kasus, dapat menyebabkan penyakit parah yang dikenal sebagai demam berdarah, dengan pendarahan, pembekuan darah yang tidak normal, dan pembuluh darah yang bocor yang terkadang dapat menyebabkan penurunan tekanan darah secara drastis dan peredaran darah runtuh.

Anehnya, pada tahun 1960-an, ilmuwan angkatan darat AS di Thailand melihat kondisi yang mengancam nyawa ini terjadi paling sering pada dua populasi: bayi yang pertama kali terinfeksi lahir dari ibu yang kebal demam berdarah, dan anak-anak yang pernah mengalami infeksi ringan atau tanpa gejala, dan kemudian tertular virus untuk kedua kalinya. Skenario menakutkan mulai terjadi: infeksi kedua terkadang lebih buruk daripada yang pertama.

Apa itu ADE?

ADE adalah salah satu bentuk peningkatan kekebalan, sekelompok fenomena yang kurang dipahami yang terjadi ketika komponen sistem kekebalan kita yang biasanya melindungi terhadap infeksi virus entah bagaimana berakhir menjadi bumerang.

Ini menjadi perhatian dalam situasi ketika orang terus-menerus terinfeksi kembali dengan patogen tertentu, dan dengan vaksin yang bekerja dengan menyuntikkan cuplikan virus untuk meniru infeksi pertama. Beberapa imunisasi, seperti yang melawan virus pernafasan syncytial (RSV), telah diamati di masa lalu untuk memperburuk keadaan penyakit ketika orang yang divaksinasi tertular virus.

Sejauh yang diketahui para peneliti, kasus seperti itu sangat jarang terjadi pada virus. Untuk SARS-CoV-2, tidak jelas apakah ada bentuk peningkatan kekebalan yang dapat berperan dalam infeksi atau vaksin yang sedang dikembangkan, tetapi sejauh ini belum ada bukti.

“[Ini hanya] risiko teoretis, tetapi orang-orang sangat berhati-hati untuk memastikan bahwa risiko ini tidak menjadi kenyataan,” catat Paul-Henri Lambert, ahli imunologi dan ahli vaksin pensiunan dari Universitas Jenewa yang sekarang menjadi penasihat di pusat universitas vaksinologi dan konsultasi untuk proyek kolaboratif multinasional peneliti tentang evaluasi keamanan calon vaksin.

“Dengan COVID-19, kami memiliki penyakit yang pada delapan puluh persen orangnya selektif ringan. Jadi yang tidak Anda inginkan adalah memberikan vaksin yang tidak akan melindungi dengan baik dan dalam persentase tertentu orang memperburuk penyakit. ” lanjutnya.

Belum ada bukti untuk peningkatan ketergantungan antibodi pada COVID-19

Demam berdarah tetap menjadi studi terbaik dan salah satu dari sedikit contoh ADE yang solid. Hal ini diperkirakan terjadi di komunitas yang memiliki beberapa jenis virus demam berdarah yang beredar.

Meskipun antibodi terhadap satu jenis demam berdarah biasanya dapat diandalkan untuk melindungi dari jenis tersebut, keadaan dapat menjadi kacau saat antibodi tersebut menghadapi jenis demam berdarah yang berbeda. Alih-alih menetralkan virus — yaitu, mengikat dan memblokir protein yang dibutuhkan patogen untuk memasuki sel inang — antibodi hanya mengikat virus tanpa menetralkannya.

“Itu bisa menjadi masalah ketika sel-sel kekebalan, seperti makrofag, berlabuh ke ujung ekor antibodi menggunakan reseptor khusus yang dikenal sebagai reseptor Fc — yang sering mereka lakukan untuk membersihkan puing-puing antibodi-virus. Karena virus dengue dapat menggunakan reseptor Fc untuk menginfeksi sel, jika antibodi tidak menonaktifkan patogen, mereka akhirnya membantu virus memasuki makrofag untuk menginfeksi sel, gaya kuda Troya,” jelas Dennis Burton, seorang ahli mikrobiologi di Scripps Research Institut di California.

Ini memperkuat replikasi virus, berpotensi mendorong sistem kekebalan tubuh menjadi over-drive dan membuka jalan bagi penyakit yang parah.

“Itulah ciri khas ADE, pada dasarnya. . . Anda membuat infeksi lebih mudah, Anda menginfeksi lebih banyak sel, Anda membuat penyakit semakin parah. ” lanjutnya.

Namun masih banyak pertanyaan seputar ADE dan mekanismenya. Tidak sepenuhnya jelas, misalnya, apakah antibodi adalah satu-satunya efektor ADE, atau apakah bagian lain dari sistem kekebalan juga berperan. Juga tidak dapat dipastikan apakah yang paling penting adalah karakteristik non-penetralisir dari antibodi — bisa jadi antibodi penetral juga dapat memungkinkan virus menginfeksi makrofag jika jumlahnya tidak cukup banyak untuk memblokir semua protein utama di seluruh permukaan virus.

“Mungkin antibodi apa pun akan meningkat jika Anda mendapatkannya dengan dosis yang tidak berhasil,” catat James Crowe, ahli imunologi di Vanderbilt University Medical Center.

“Ini sangat sulit dipelajari pada manusia.” terangnya.

Bukti ADE secara in vitro pada virus Ebola, HIB, SARS, dan MERS

Bukti kuat ADE pada infeksi virus alami hanya ada pada virus dengue dan beberapa kerabatnya. Ada beberapa virus lain di mana ADE telah didemonstrasikan secara in vitro — dalam eksperimen yang mencampurkan makrofag atau sel serupa dengan antibodi dan virus dan melihat apakah virus mampu menginfeksi sel meskipun terdapat antibodi, jelas Crowe.

Eksperimen semacam itu telah menemukan petunjuk ADE dengan virus termasuk virus Ebola, HIV, dan virus korona seperti SARS dan MERS. Namun, masih menjadi misteri sejauh mana hal ini terjadi pada organisme hidup dengan adanya sistem kekebalan yang berfungsi.

“Sistem kekebalan biasanya mengatur hal-hal untuk keuntungan Anda. Saya tidak mengatakan bahwa ADE tidak terjadi di dalam tubuh — saya hanya mengatakan bahwa sulit untuk menjembatani hasil di tabung reaksi dengan apa yang terjadi di dalam tubuh, “kata Crowe.

Belum jelas apakah SARS-CoV-2 mampu menginfeksi makrofag. Meskipun beberapa ilmuwan dilaporkan telah menemukan protein virus di dalam makrofag, apakah itu benar-benar menginfeksi dan bereplikasi di makrofag di dalam tubuh “adalah sesuatu yang coba ditentukan oleh para peneliti sekarang,” kata Crowe.

Barney Graham, wakil direktur National Institute of Allergy and Infectious Diseases’s Vaccine Research Center, yang bekerja sama dengan perusahaan Moderna dalam vaksin virus corona, mengatakan kepada PNAS bulan lalu bahwa dia meragukan mekanisme DBD dari ADE akan berlaku untuk SARS-CoV- 2 karena virus Corona terutama menargetkan reseptor ACE2, bukan Fc, dan memiliki patogenesis yang sangat berbeda dibandingkan dengan keluarga demam berdarah. Dan bahkan untuk SARS asli yang menyebabkan wabah pada tahun 2003, eksperimen in vitro menunjukkan bahwa virus itu dapat menginfeksi garis sel manusia menggunakan reseptor Fc, tetapi virus tidak berkembang biak menjadi partikel yang menular, tulis Graham dalam artikel perspektif di Science.

Secara teoritis mungkin bahwa infeksi yang disebabkan oleh virus korona lain dapat menghasilkan antibodi dalam darah orang dan menyebabkan ADE setelah terinfeksi SARS-CoV-2, tetapi sejauh ini hanya ada sedikit bukti, catat Crowe. Dan pada prinsipnya, beberapa pasien COVID-19 dapat mengembangkan antibodi yang tidak menetralkan, atau menghasilkan antibodi penawar pada konsentrasi yang tidak mencukupi, dan kemudian mengembangkan gejala yang parah setelah mereka terinfeksi untuk kedua kalinya.

Tetapi beberapa infeksi ulang SARS-CoV-2 yang dilaporkan telah ditemukan karena tes yang salah. Dan dua pracetak muncul minggu lalu yang menunjukkan bahwa pada pasien AS yang menerima transfusi plasma darah yang mengandung antibodi dari penyintas COVID-19, pengobatan tersebut tidak memperburuk penyakit, mendukung argumen melawan ADE.

Peran ADE dalam pengembangan vaksin

Namun demikian, ADE adalah kemungkinan yang terus diawasi oleh para ilmuwan vaksin, sebagian karena pengalaman dengan vaksin lain. Ketika para peneliti pada tahun 1990-an menguji vaksin terhadap peritonitis menular kucing, penyakit virus korona yang langka dan biasanya fatal pada kucing, anak kucing yang divaksinasi mati lebih cepat daripada anak kucing yang tidak divaksinasi setelah terpapar virus.

Kekhawatiran semacam itu telah mendorong beberapa ilmuwan untuk mempertimbangkan kembali desain vaksin. Satu penjelasan mengapa beberapa vaksin virus corona kucing awal menyebabkan ADE tidak menggunakan target vaksin yang tepat, atau targetnya tidak cukup spesifik. Ini dapat menghasilkan antibodi yang menargetkan bagian-bagian virus tanpa memblokir situs spesifik pada protein lonjakannya yang digunakannya untuk menginfeksi sel — domain pengikat reseptor (receptor-binding domain/RBD).

Inilah salah satu alasan mengapa beberapa peneliti, termasuk ahli mikrobiologi dan ahli vaksinasi Maria Bottazzi dari Baylor College of Medicine di Houston, secara khusus mengejar RBD sebagai target vaksin – untuk menghindari kemungkinan menghasilkan antibodi non-penetral.

“Jika Anda hanya memberi sistem kekebalan satu-satunya pilihan untuk membuat antibodi ke domain pengikat reseptor, maka Anda secara drastis membatasi kemungkinan memicu ADE,” jelas rekannya, ahli imunologi David Corry.

Burton mengatakan tes vaksin pada model hewan akan membantu para peneliti memahami kemungkinan ADE terjadi dalam vaksin COVID-19, meskipun itu tidak akan menjadi bukti konklusif sampai tes klinis pada manusia dilakukan. Yang menggembirakan, beberapa studi vaksin pendahuluan baru-baru ini tidak menemukan bukti ADE.

Dalam artikel pracetak April, tim peneliti dari AS dan China menunjukkan bahwa menyuntikkan tikus dengan protein RBD SARS-CoV-2 memicu ledakan antibodi penawar, yang tidak menyebabkan ADE ketika dicampur dengan virus dan sel pengekspres Fc secara in vitro. . Selain itu, bahkan seluruh vaksin virus yang tidak aktif baru-baru ini diuji oleh para peneliti China pada empat kera yang dilindungi dari paparan SARS-CoV-2, dan para peneliti tidak menemukan bukti ADE.

Selama ini adalah vaksin yang bagus dengan target spesifik yang menginduksi respons antibodi penetral yang kuat, kecil kemungkinan kita akan melihat ADE,

“tentu saja tidak umum,” kata Crowe.

“Hanya jika Anda memiliki vaksin atau antibodi yang tidak efektif, Anda mungkin melihat [ADE]. Dan tidak ada yang mau memajukan [kandidat] itu, jadi itulah mengapa saya optimis. “lanjutnya.

Mekanisme lain peningkatan kekebalan dalam vaksin

Bottazzi mengatakan dia berpikir proses yang melibatkan komponen lain dari sistem kekebalan mungkin lebih relevan untuk masalah vaksin SARS-CoV-2 daripada ADE.

Rute yang berbeda untuk peningkatan kekebalan muncul ke permukaan pada tahun 1960 selama uji klinis di mana anak-anak kecil diimunisasi dengan vaksin virus yang tidak aktif secara keseluruhan terhadap virus pernapasan syncytial (respiratory syncytial virus/RSV).

Ketika anak-anak tertular RSV secara alami beberapa bulan setelah vaksinasi, mereka yang diimunisasi menjadi jauh lebih sakit daripada mereka yang tidak. Faktanya, dalam satu percobaan, 80 persen anak dalam kelompok termuda harus dirawat di rumah sakit, dan dua meninggal.

Sindrom yang dikembangkan anak-anak yang dirawat di rumah sakit disebut penyakit pernapasan yang ditingkatkan terkait vaksin (enhanced respiratory disease/ERD), dan terkait dengan dua fenomena imunologis, jelas Graham dalam artikel Science. Yang pertama adalah konsentrasi tinggi dari antibodi pengikat yang tidak menetralkan virus dan menghasilkan pembentukan kompleks antibodi-virus yang tersangkut di saluran udara kecil paru-paru, menghalangi ruang-ruang ini dan memicu peradangan — mekanisme yang dianggap berbeda dari ADE , Burton menjelaskan.

Para peneliti juga secara tak terduga menemukan sejumlah besar sel darah putih tertentu di paru-paru anak yang meninggal, termasuk jenis sel proinflamasi yang disebut eosinofil, biasanya terkait dengan reaksi alergi.

Hal ini menimbulkan kekhawatiran bahwa vaksin tersebut entah bagaimana dapat mengatur sistem kekebalan untuk memicu tanggapan kekebalan seluler yang tidak tepat. Biasanya, vaksin atau infeksi virus memicu kelompok sel T helper (Th) tertentu — dikenal sebagai sel Th1 — untuk menengahi serangkaian reaksi yang melibatkan berbagai sel kekebalan yang melawan infeksi.

Tetapi dalam beberapa penelitian pada hewan yang menerima vaksin RSV yang serupa, tantangan dengan virus RSV tampaknya memicu sitokin tertentu yang memobilisasi subpopulasi sel T helper yang sangat berbeda, yang dikenal sebagai sel Th2. Paru-paru tikus yang diinokulasi juga dipenuhi dengan sel inflamasi, khususnya eosinofil.

Para peneliti berhipotesis bahwa vaksin tersebut memicu respons oleh sel Th2, yang kemudian menarik eosinofil dan entah bagaimana menyebabkan

“semacam reaksi alergi,” jelas Lambert.

Fenomena serupa terlihat pada hewan yang menerima vaksin virus korona di masa lalu — membuat peneliti seperti Bottazzi waspada terhadap bentuk peningkatan kekebalan tersebut. Misalnya, ketika para peneliti memberikan vaksin SARS yang tidak aktif pada tikus, dan kemudian menantang mereka dengan virus hidup, mereka juga menemukan eosinofil dan sel darah lainnya di paru-paru dan hati hewan — tanda yang mungkin dari respons imun tipe Th2. Terlepas dari tanda-tanda peningkatan kekebalan ini, vaksin SARS itu melakukan pekerjaan yang baik dalam menghasilkan tanggapan yang menetralkan, dan hewan yang divaksinasi selamat.

Bottazzi memperingatkan agar tidak melakukan ekstrapolasi dari penelitian hewan ke manusia. Peningkatan kekebalan seluler mungkin adalah artefak dari model hewan atau sistem eksperimental.

Dari hampir 140 kandidat vaksin COVID-19 yang berbeda, 15 sudah dalam uji coba pada manusia.

“Sampai saat ini, saya belum melihat bukti yang jelas untuk mendukung ADE atau ERD, tetapi itu adalah sesuatu yang ingin Anda ketahui dengan pasti,” kata Burton.

“Mungkin saja vaksin yang sudah ada di luar sana — Moderna, Janssen, dan sebagainya — mungkin ternyata sangat bagus, kami hanya belum tahu saat ini. SSaya pikir itu baik untuk memiliki rencana B, di mana jika ada beberapa masalah, Anda dapat mulai mengerjakannya dengan cepat, dan merekayasa ulang vaksin Anda berdasarkan pengetahuan tentang apa yang salah. ” lanjutnya.

Sumber : COVID-19 Vaccine Researchers Mindful of Immune Enhancement https://www.the-scientist.com/news-opinion/covid-19-vaccine-researchers-mindful-of-immune-enhancement-67576