ByFavo (Remimazolam), Obat Sedatif Turunan Benzodiazepin Baru yang Bekerja Cepat

Majalah Farmasetika – Perusahaan farmasi Acacia Pharma Group Plc. (Inggris) berhasil meluncurkan produk baru yang telah disetujui oleh FDA dengan nama dagang ByFavo. ByFavo (Remimazolam) merupakan benzodiazepin dengan onset/offset sangat cepat, diindikasikan untuk menginduksi efek sedasi selama menjalani prosedur medis yang invasif tidak lebih dari 30 menit.

Obat ini bekerja dengan cara berikatan dengan situs benzodiazepin otak yaitu Reseptor GABA (A) (Gamma Aminobutyric Acid tipe A) dan memiliki waktu paruh eliminasi dari plasma yaitu 37 hingga 53 menit.
Dalam formulasinya, ByFavo dibuat dengan bentuk sediaan serbuk terliofilisasi dikemas menggunakan vial. Setiap vial mengandung 20 mg Remimazolam (setara dengan 27,2 mg Remimazolam besylate) untuk rekonstitusi. ByFavo yang telah direkonstitusi dapat bertahan selama 8 jam pada suhu terkontrol sekitar 20-25°C. Selebihnya, harus dibuang.

Keterbaharuan Remimazolam

1. Remimazolam sebagai ‘obat lunak’

Rancangan obat lunak merupakan pendekatan baru yang bertujuan untuk merancang obat yang lebih aman dengan indeks terapeutik yang ditingkatkan dengan mengintegrasikan pertimbangan metabolisme ke dalam proses perancangan obat. Obat lunak adalah agen terapeutik baru dengan metabolisme yang dapat diprediksi menjadi metabolit yang tidak aktif setelah muncul efek terapeutiknya. Hal ini diperoleh dengan deaktivasi dan detoksifikasi molekul.
Remimazolam dikembangkan melalui desain obat rasional, dengan memodifikasi obat yang telah diketahui kemudian membuat analog dengan sifat farmakokinetik yang ditingkatkan. Remimazolam telah dikembangkan dengan menambahkan bagian ester yang labil secara metabolik ke struktur yang diturunkan dari kelas benzodiazepin. Modifikasi ini membuat remimazolam sangat rentan terhadap hidrolisis oleh esterase jaringan. Remimazolam adalah metil ester yang mengalami hidrolisis ester tidak tergantung dosis dan diubah menjadi metabolit tidak aktifnya, CNS 7054.

1. Remimazolam bekerja cepat

Remimazolam adalah agen anestesi atau sedatif kerja ultra pendek dan cepat dimetabolisme menjadi metabolit tidak aktif oleh CES1, salah satu enzim metabolisme obat utama pada hati dan organ lain, misalnya ginjal, otak, paru-paru. Desain baru ini menghasilkan onset yang cepat, durasi tindakan sedatif yang singkat dan dapat diprediksi, dan profil pemulihan yang lebih cepat daripada obat penenang lama dari kelas benzodiazepine yang saat ini tersedia di pasaran.
Pembersihan plasma remimazolam kira-kira tiga kali lebih cepat daripada pembersihan midazolam. Remimazolam memiliki CSHT (Waktu Paruh Peka Konteks) yang cepat selama 7 menit, untuk i.v. infus hingga 4 jam. Profil CSHT untuk remimazolam mirip dengan remifentanil bahkan untuk infus hingga 8 jam.

1. Pembersihan Remimazolam

Remimazolam menunjukkan pembersihan di hati yang tinggi, dan karena metabolismenya tidak bergantung pada enzim sitokrom, remimazolam memberikan sedikit ruang untuk interaksi metabolik dengan obat lain di hati. Percobaan Tahap I mengkonfirmasi keamanannya bahkan pada pasien dari Jepang yang mengalami gangguan hati ringan sampai sedang. Dalam anestesi umum, tidak ada penyesuaian dosis yang diperlukan bahkan pada pasien dengan penyakit ginjal stadium akhir.
Ketersediaan antagonis tertentu (seperti flumazenil, Lumasate) menambah kebersihan dan keamanannya jika terjadi overdosis. Ini menawarkan jendela terapeutik yang luas untuk induksi dan pemeliharaan anestesi umum, tanpa efek sisa yang diamati setelah bangun tidur. Inaktivasinya oleh enzim yang juga ada di jaringan ekstrahepatik mengurangi kemungkinan akumulasi obat, dan dengan demikian kemungkinan berkembangnya sindrom seperti “sindrom infus propofol” juga jarang.

Beberapa studi telah dilakukan untuk mendapatkan persetujuan FDA, studi tersebut antara lain:

Studi Preklinik

Studi yang dilakukan pada hewan pengerat ini menunjukkan adanya kehilangan sel saraf dan oligodendrosit, serta terjadi perubahan morfologi sinaptik dan neurogenesis pada penggunaan anestesi selama periode sinaptogenesis (pertumbuhan otak yang cepat). Pada hewan primata, paparan anestesi selama 3 jam tidak meningkatkan hilangnya sel saraf, namun pemberian selama 5 jam atau lebih dapat meningkatkan kehilangan sel saraf.

Studi Klinik

Pada uji klinik, sebanyak 969 pasien menerima prosedur sedasi, yaitu:
1. Kolonoskopi 1

Dilakukan pada 461 pasien ASA-PS kelas 1-3 yang menjalani kolonoskopi dengan pemberian ByFavo 5 mg dalam 2 mL secara IV. Hasil menunjukkan bahwa tingkat keberhasilan sedasi kolonoskopi pada kelompok pemberian ByFavo secara signifikan lebih tinggi dibandingkan pada kelompok plasebo, dimana keberhasilan sedasi (%) pada ByFavo yaitu 91,3% dan plasebo 1,7%.

1. Bronkoskopi

Dilakukan pada 431 pasien ASA-PS kelas 1-3 yang menjalani bronkoskopi. Hasil pengujian menunjukkan bahwa tingkat keberhasilan sedasi (%) pada pemberian ByFavo lebih tinggi secara signifikan yaitu 80,6% dibandingkan dengan kelompok plasebo yaitu 4,8%.

1. Kolonoskopi 2

Dilakukan pada 77 pasien ASA-PS kelas 3 dan 4 yang menjalani kolonoskopi. Hasil menunjukkan tidak ditemukan adanya reaksi merugikan yang serius (ADR) pada kelompok pemberian ByFavo.

Sejarah proses persetujuan FDA

Riwayat Pengembangan Obat dan Proses Persetujuan FDA untuk Byfavo
FDA menyetujui Byfavo berdasarkan uji klinik yang dilakukan (Trial 1/NCT02290873, Trial 2/NCT02296892 dan Trial 3/NCT02532647) pada pasien dewasa yang menjalani prosedur operasi kecil. Pengujian dilakukan di 32 tempat di U.S. Berikut populasi yang diikutkan dalam proses uji klinik:

1. Gender

Pria (450 pasien), Wanita (507 pasien)

1. Ras
   Kulit Putih (754 pasien), Kulit Hitam/Afrika-Amerika (161 pasien), Asia (37 pasien), Ras lain; termasuk Amerika-Indian/Native Alaskan, Native Hawaiian, dll. (14 pasien)

2. Umur

< 65 tahun (463 pasien), ≥ 65 tahun (303 pasien)

1. Etnis

Hispanic/Katino (81 pasien), Selain Hispanic/Latino (885 pasien)

Tanggal Perjalanan Persetujuan Byfavo
9 April 2019 Cosmo Pharmaceuticals mengumumkan pengajuan Remimazolam NDA ke FDA
2 Juli 2020 . FDA menyetujui Byfavo (injeksi remimazolam) untuk induction & maintenance dari prosedur sedasi

Disetujui FDA: Ya (Pertama kali disetujui 2 Juli 2020)
Nama Merek: Byfavo
Nama Umum: Remimazolam
Bentuk Sediaan: Injeksi
Produsen: Cosmo Pharmaceuticals NV
Perawatan untuk: Sedasi

Prospek kedepan

Remimazolam (ByFavo) merupakan inovasi obat baru dalam anestesi dimana juga dikaitkan sebagai perpaduan antara Midazolam-Remifentanil. Bekerja pada reseptor GABA seperti Midazolam, namun metabolismenya tidak bergantung pada suatu organ tertentu seperti Remifentanil.

Sifat kelarutan Remimazolam yang larut dalam air, bekerja dengan onset lebih cepat dan dengan durasi lebih singkat daripada Midazolam, serta uji klinik pada manusia menunjukkan waktu pemulihan yang lebih cepat dengan prediksi farmakokinetik yang konsisten, sehingga berpotensi digunakan sebagai sedasi di ICU dengan efek residu yang minimal pada infus berkepanjangan. Tidak seperti kebanyakan sedasi intravena lainnya, Remimazolam juga memiliki kecenderungan sangat rendah dalam menyebabkan apnea.

Sumber

https://www.drugs.com/history/byfavo.html

https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/drug-trials-snapshots-byfavo

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4141391/

http://www.hanaph.co.kr/eng/research/remimazolam.do