Pemazyre (Pemigatinib), Terapi Baru Kanker Saluran Empedu

Majalah Farmasetika – FDA memberikan persetujuan dipercepat untuk obat Pemigatinib pada tanggal 17 April 2020, berdasarkan tingkat respons keseluruhan dan durasi respons dalam uji klinis. Pemigatinib adalah obat dengan aktivitas antitumor yang menghambat kinase molekul.

Pemigatinib bekerja dengan menghambat reseptor faktor pertumbuhan fibroblast (FGFR), yaitu reseptor tirosin kinase yang mengaktifasi signaling pathway dalam sel tumor.

Perubahan yang terjadi pada gen FGFR dilaporkan ditemui pada beberapa jenis kanker termasuk kandung kemih, payudara, ovarium, prostat, endometrium, paru-paru, dan perut. Signaling pathway FGFR yang dideregulasi dapat memicu perkembangan onkogen dan juga memicu proses fisiologis pemicu tumor, seperti proliferasi sel kanker, peningkatan angiogenesis, dan penghindaran kematian sel. (PubChem, CID: 86705695).
Kolangiokarsinoma adalah tumor ganas yang sering menyerang saluran empedu dan hati. Kasus kolangikarsinoma ini merupakan 15% sampai 20% dalam keganasan hepatobilier primer, yang merupakan 13% dari keseluruhan kematian global terkait kanker. 45% pasien dengan kolangiokarsinoma intrahepatik menunjukkan pengaturan ulang gen yang menghasilkan protein fusi faktor pertumbuhan fibroblast 2 (FGFR2) onkogenik. Oleh karena itu, pemigatinib diindikasikan untuk kolangiokarsinoma dan disetujui oleh FDA. (PubChem, CID: 86705695).
Dalam uji klinik fase 3, pemigatinib akan dibandingkan terhadap obat komparator yaitu gemcitabine plus cisplatin dalam pengobatan lini pertama pasien kolangiokarsinoma metastasis atau tidak dapat dioperasi dengan penataan ulang FGFR2. Uji evaluasi efikasi dan keamanan ini telah dimulai sejak Juni 2019 dan diestimasikan akan selesai pada Juni 2026. Partisipan yang yang mengalami perkembangan penyakit saat menerima obat komparator akan menerima pemigatinib sebelum memulai terapi antikanker baru. Pemigatinib direncanakan akan diberikan secara oral sekali sehari sebagai jadwal terapi berkelanjutan dalam siklus selama 3 minggu. Obat komparator juga akan diberikan secara intravena pada hari ke-1 dan ke-8 setiap siklus 3 minggu hingga 8 siklus, dengan dosis gemcitabine 1000 mg/m^2 sedangkan cisplatin 25 mg/m^2.
Sebagian partisipan mungkin akan dieksklusikan dari uji klinik apabila mengalami kriteria berikut.

1. Pernah mengalami toksisitas dari terapi sebelumnya
2. Memiliki riwayat kejang tidak terkontrol
3. Menerima terapi radiasi 4 minggu sebelum pengujian dimulai
4. Gangguan pencernaan berkaitan dengan absorpsi, metabolisme, dan ekskresi pemigatinib
5. Gangguan jantung tidak terkontrol
6. Memiliki penyakit infeksi yang memerlukan antibiotik sistemik, dan lain-lain.

Kebaruan

Pemigatinib (PEMAZYRE ™), penghambat molekul kecil dari reseptor faktor pertumbuhan fibroblast (FGFR) 1, FGFR2 dan FGFR3, menerima persetujuan yang dipercepat pada April 2020 di AS untuk pengobatan orang dewasa yang sebelumnya telah diobati, tidak dapat dioperasi, secara lokal kolangiokarsinoma stadium lanjut atau metastatik dan fusi FGFR2 atau penataan ulang lainnya, seperti yang dideteksi oleh uji. Dikembangkan oleh Incyte Corporation, ini adalah pengobatan bertarget pertama untuk kolangiokarsinoma di AS.

Direkomendasikan Dosis pemigatinib adalah 13,5 mg sekali sehari, diberikan secara oral dengan atau tanpa makanan, pada hari 1-14 dari siklus 21 hari sampai perkembangan penyakit atau toksisitas yang tidak dapat diterima. Pemigatinib mendapat gelar yatim piatu untuk pengobatan myeloid / limfoid neoplasma dengan eosinofilia dan penataan ulang PDGFRA, PDGFRB atau FGFR1, atau dengan PCM1-JAK2 pada Agustus 2019 di Amerika Serikat. Penilaian peraturan untuk pemigatinib sebagai pengobatan untuk orang dewasa dengan kolangiokarsinoma metastasis atau stadium lanjut dan fusi atau penataan ulang FGFR2 yang kambuh atau refrakter setelah ≥1 lini terapi sistemik sedang dilakukan di EU. Pemigatinib juga menjalani pengembangan klinis di berbagai negara di seluruh dunia untuk digunakan di beberapa FGFR lainnya keganasan (misalnya tumor padat, karsinoma urothelial) (Hoy, 2020).
Sinyal reseptor faktor pertumbuhan fibroblast (FGFR) dideregulasi pada banyak kanker manusia dan FGFR dianggap sebagai target yang valid pada tumor yang dideregulasi FGFR. Futibatinib selektif menghambat FGFR1-4 dengan nilai konsentrasi hambat setengah maksimal (IC50) 1,4-3,7 nmol / L.

Futibatinib secara kovalen mengikat domain FGFR kinase, menghambat fosforilasi FGFR dan, dalam belok, sinyal hilir dalam garis sel tumor yang dideregulasi FGFR. Futibatinib dipamerkan kuat, penghambatan pertumbuhan selektif beberapa jalur sel tumor (lambung, paru-paru, multiple myeloma, kandung kemih, endometrium, dan payudara) yang menyimpan berbagai penyimpangan genom FGFR. futibatinib menyebabkan pengurangan tumor tergantung dosis yang signifikan pada berbagai manusia yang digerakkan oleh FGFR model tumor xenograft dan pengurangan tumor dikaitkan dengan penghambatan FGFR yang berkelanjutan, yang sebanding dengan dosis yang diberikan. Frekuensi munculnya resisten obat klon lebih rendah dengan futibatinib daripada penghambat FGFR kompetitif-ATP reversibel, dan futibatinib menghambat beberapa mutan FGFR2 yang resisten terhadap obat, termasuk FGFR2 V565I / L mutan gatekeeper, dengan potensi lebih besar daripada penghambat FGFR reversibel yang diuji (IC50, 1.3-50,6 nmol / L) (Sootome, et al, 2020).
Futibatinib adalah obat baru yang tersedia secara oral, kuat, selektif, dan inhibitor ireversibel FGFR1-4 dengan spektrum aktivitas antitumor yang luas di jalur sel dan model xenograft. Temuan ini memberikan alasan yang kuat untuk menguji futibatinib pada pasien dengan tumor yang secara onkogenik didorong oleh penyimpangan genom FGFR, dengan uji coba fase 1-3 sedang berlangsung (Sootome, et al, 2020).
Sebuah studi komprehensif yang besar pada profil molekuler Kanker Saluran Empedu telah menunjukkan bahwa hampir 40% dari pasien memiliki potensi perubahan genetik yang dapat ditargetkan, juga menunjukkan perbedaan yang jelas antara subtipe Kanker Saluran Empedu yang berbeda.

Munculnya targeted therapies dengan cepat mengubah pendekatan pengobatan untuk Kanker Saluran Empedu, terutama untuk iCCA. Uji coba fase II dan III positif terbaru dari terapi target baru telah diterbitkan dan Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) telah menyetujui pemigatinib, inhibitor fibroblast growth factor receptor (FGFR), untuk pasien dengan Kanker Saluran Empedu lanjutan dengan fusi gen FGFR2, yang sebelumnya dirawat dengan standar perawatan, menjadikan pemigatinib sebagai agen target pertama yang disetujui untuk pasien dengan BTC . Namun, penyimpangan genetik atau epigenetik hanya diidentifikasi dalam subkelompok kecil, dan pengobatan presisi tetap menjadi kebutuhan penting yang belum terpenuhi untuk sebagian besar pasien dengan Kanker Saluran Empedu lanjut (Personeni, 2020).

TERAPI kolangikarsinoma di Indonesia

Terapi kanker saluran empedu (kolangiokarsinoma) yang digunakan saat ini umumnya merupakan tindakan tanpa menggunakan obat, atau terapi menggunakan obat-obatan yang umum digunakan untuk pasien kanker. Belum ada obat-obatan yang khusus digunakan untuk terapi kolangiokarsinoma. Beberapa tindakan yang umum digunakan adalah operasi, transplantasi hati, kemoterapi, terapi radiasi, terapi fotodinamik, dan drainase bilier.
Operasi dilakukan dengan mengangkat bagian kecil saluran empedu yang terkena kanker, atau mengangkat jaringan-jaringan lain di sekitar saluran empedu bila kanker sudah berada pada tingkat lanjut. Terapi dengan tindakan operasi yang lain adalah drainase bilier yang bertujuan untuk membuat saluran lain secara bypass untuk menggantikan saluran empedu yang rusak akibat kanker. Transplantasi hati dilakukan dengan mengganti hati yang rusak dengan hati yang diperoleh dari pendonor. Pada tindakan ini, terdapat risiko timbulnya kembali kanker setelah dilakukan penggantian atau transplantasi hati.

Terapi radiasi dan fotodinamik masing-masing memanfaatkan radiasi dan laser untuk membantu menghancurkan sel-sel kanker yang terdapat dalam saluran empedu. Terapi kolangiokarsinoma menggunakan obat-obatan dikenal dengan kemoterapi, dilakukan dengan pemberian agen obat-obatan yang dapat membunuh sel-sel kanker. Obat-obatan yang biasa digunakan dalam terapi kolangiokarsinoma 5-fluorouracil sebagai neoadjuvant, gemcitabine, oxaliplatine, cisplatin, dan ivosedinib (inhibitor mutasi isositrat dehifrogenase isoenzim 1).
Sumber :
Dondossola, D., Ghidini, M., Grossi, F., et.al. 2020. Practical review for diagnosis and clinical management of perihilar cholangiocarcinoma. World Journal of Gastroenterology. Vol. 26(25)
Hoy, Sheridan. M. 2020. Pemigatinib: First Approval. Springer Nature Switzerland AG
MayoClinic. 2016. Cholangiocarcinoma (bile duct cancer). Tersedia di https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/cholangiocarcinoma/diagnosis-treatment/drc-20352413 (diakses pada tanggal 16 November 2020).
National Center for Biotechnology Information. 2020. PubChem Compound Summary for CID 86705695, Pemigatinib. Tersedia secara online di: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Pemigatinib . [Diakses pada November 18, 2020]
US National Library of Medicine. 2020. A Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Pemigatinib Versus Chemotherapy in Unresectable or Metastatic Cholangiocarcinoma – (FIGHT-302). Tersedia di https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03656536 (Diakses pada tanggal 17 November 2020).
Sootome, Hiroshi, Fujita, H., Ito, K., Ochiiwa, H., Fujioka, Y., Ito, Kimihiro, Sagara, Takeshi, Ito, Satoru, Ohsawa, Hirokazu, Otsuki, Sachie, Funabashi, Kaoru, Yashiro, M., Matsuo, K., Yonekura, K., Hirai, Hiroshi. 2020. Futibatinib is a novel irreversible FGFR 1-4 inhibitor that shows selective antitumor activity against FGFR-deregulated tumors. American Association for Cancer Research. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-19-2568.
Personeni, Nicola, Lleo, Ana, Pressiani, Tiziana, Colapietro, Francesca, Openshaw, M.R., Stavraka, Chara, Pouptsis, Athanasios, Pinato, D.J., Rimassa, Lorenza. Biliary Tract Cancers: Molecular Heterogeneity and New Treatment Options. Cancers. Vol 12(11), 3370; DOI:10.3390/cancers12113370.