Qinlock “Ripretinib”, Obat Baru Tumor Stroma Gastrointestinal

Majalah Farmasetika – Qinlock (Ripretinib) merupakan obat oral sebagai inhibitor kinase yang diindikasikan untuk pengobatan pasien dewasa dengan tumor stroma gastrointestinal lanjut (GIST). Pengembangannya telah disetujui oleh FDA yang dikutip dari website resmi FDA “Novel Drug Approval For 2020“.

GIST (Gastrointestinal Stromal Tumor)

Tumor stroma gastrointestinal (GIST) adalah sarkoma jaringan lunak yang dapat ditemukan di bagian mana pun dari sistem pencernaan. GIST umumnya terjadi pada bagian lambung dan usus kecil. GIST dimulai pada sel saraf khusus yang terletak di dinding sistem pencernaan. Sel-sel ini adalah bagian dari sistem saraf otonom. Perubahan spesifik pada DNA salah satu sel ini, yang mengontrol proses pencernaan seperti pergerakan makanan melalui usus, menimbulkan GIST. GIST kecil mungkin tidak menimbulkan gejala, dan mungkin tumbuh sangat lambat sehingga tidak menimbulkan efek serius. Orang dengan GIST yang lebih besar biasanya mencari pertolongan medis ketika mereka memuntahkan darah atau mengeluarkan darah di tinja karena pendarahan yang cepat dari tumor.

Regimen Terapi Saat Ini

Regimen terapi untuk GIST mengacu pada tingkat keparahan penyakit. Pada GIST yang kurang dari 2 cm, masih harus diamati dengan endoskopi. Pada kasus dengan GIST lebih dari 2 cm, perlu dilakukan pembedahan sebagai treatment pertama. Beberapa kasus ketika operasi tidak bisa dilakukan, imatinib dapat dipilih untuk mengurangi keparahan sebelum operasi. Bila operasi benar-benar tidak bisa dilakukan, dianjurkan untuk memberi terapi kinase inhibitor (imatinib 400 mg/hari, sunitinib dan regorafenib. Belakangan ini, penggunaan ripretinib banyak digunakan untuk terapi GIST lini keempat.

Penelitian Terbaru Mengenai Obat

Food and Drug Administration (FDA) baru saja menyetujui Qinlock (ripretinib) untuk pengobatan pilihan terbaru untuk pasien dewasa dengan tumor stromal gastrointestinal lanjutan (GIST) yang telah menerima perawatan sebelumnya dengan 3 jenis atau lebih inhibitor kinase, termasuk imatinib. FDA sebelumnya memberikan penghargaan sebagai terapi terobosan terbaru dan Fast Track serta Tinjauan Prioritas untuk Qinlock dan meninjau aplikasi obat baru (NDA) di bawah program percontohan Real-Time Oncology Review (RTOR). Qinlock NDA juga merupakan bagian dari Project Orbis, sebuah inisiatif dari FDA Oncology Center of Excellence yang menyediakan kerangka kerja untuk pengajuan bersamaan dan peninjauan obat onkologi di antara otoritas kesehatan internasional yang berpartisipasi. Qinlock menargetkan spektrum luas mutasi KIT dan PDGFRα yang dikenal untuk menyembuhkan GIST.

Persetujuan FDA didasarkan pada hasil kemanjuran dari studi INVICTUS Fase 3 dari Qinlock pada pasien dengan GIST lanjutan serta hasil keamanan gabungan dari INVICTUS dan studi Fase 1 Qinlock. Di INVICTUS, Qinlock menunjukkan kelangsungan hidup perkembangan kondisi dalam waktu 6,3 bulan dibandingkan dengan plasebo, yaitu 1 bulan. Dan secara signifikan mengurangi risiko perkembangan penyakit atau kematian sebesar 85% (rasio bahaya 0,15, p<0,0001). Selain itu, Qinlock menunjukkan kelangsungan hidup rata-rata secara keseluruhan 15,1 bulan dibandingkan dengan 6,6 bulan di lengan plasebo dan mengurangi risiko kematian sebesar 64% (rasio bahaya 0,36).

Mekanisme Kerja

QINLOCK (Ripretinib) merupakan inhibitor kinase yang diindikasikan untuk pasien dewasa dengan tumor stroma gastrointestinal lanjut (GIST) dengan 3 atau lebih agen inhibitor kinase termasuk imatinib. Ripretinib sebagai inhibitor kinase spektrum luas dapat menghambat berbagai mutasi gen pada pasien GIST. Protein kinase memiliki peran penting dalam fungsi seluler dan jika terjadi disregulasi akan menyebabkan karsinogenesis.

Ripretinib menghambat protein kinase termasuk tipe liarnya dan mutan platelet-derived growth factor receptor A (PDGFRA) dan KIT yang menyebabkan sebagian besar tumor stroma gastrointestinal. Ripretinib bekerja dengan cara berikatan langsung dengan reseptor KIT dan PDGFRA dengan mutasi pada ekson 9, 11, 13, 14, 17 dan 18 (untuk mutasi KIT) dan ekson 12, 14, dan 18 (untuk mutasi PDGFRA). Protein kinase memiliki “kantung sakelar” yang biasanya terikat pada aktivasi loop dan bertindak sebagai “sakelar on-off” dari kinase. Riprenitib memiliki mekanisme kerja ganda yang unik yaitu untuk mengikat “kantung sakelar” kinase serta aktivasi loop sehingga mematikan kinase dan kemampuannya untuk menyebabkan pertumbuhan sel yang tidak teratur.

Uji Klinik

FDA menyetujui QINLOCK berdasarkan bukti uji klinik dari 129 pasien dengan gastrointestinal-stromal tumor (GIST). Uji coba dilakukan di 29 lokasi antar lain, di Amerika Serikat, Australia, Belgia, Kanada, Prancis, Jerman, Italia, Belanda, Polandia, Singapura, Spanyol dan Inggris. Percobaan dilakukan untuk mengevaluasi manfaat dan efek samping dari Qinlock. Subjek pada uji klinik ini yaitu pasien dengan GIST yang tidak dapat dioperasi atau bermetastasis dan telah menerima setidaknya tiga pengobatan sebelumnya. Pasien menerima Qinlock atau tablet plasebo sekali sehari sampai terjadi perkembangan penyakit atau efek samping. Manfaat Qinlock dievaluasi dengan membandingkan lamanya tumor tidak tumbuh setelah pengobatan antara pasien yang menerima Qinlock dan mereka yang menerima plasebo.

Hasil uji klinik menunjukan obat Qinlock dapat bekerja serupa antara pasien dengan jenis kelamin laki-laki maupun perempuan, perbedaan antar ras tidak dapat ditentukan karena mayoritas pasien dalam uji klinik adalah berkulit putih dan sedikitnya jumlah pasien dari ras lain, perbedaan respon pengobatan dengan Qinlock antara pasien di bawah dan di atas 65 tahun tidak dapat ditentukan karena sedikitnya jumlah pasien dalam pengujian yang berusia di atas 65 tahun.

Keputusan Izin edar oleh FDA

Terlepas dari kemajuan yang telah dibuat selama 20 tahun terakhir dalam mengembangkan pengobatan untuk GIST, termasuk empat terapi bertarget yang disetujui FDA – imatinib pada tahun 2002, sunitinib pada tahun 2006, regorafenib pada tahun 2013 dan avapritinib pada awal tahun 2020, sekarang telah disetujui pilihan terapi baru yaitu Qinlock.

Persetujuan Qinlock didasarkan pada hasil uji klinis internasional, multi-pusat, acak, ganda, ataupun kontrol menggunakan plasebo, yang terdaftar sebanyak 129 pasien dengan penyakit (gastrointestinal stromal tumor) GIST tingkat lanjut yang pernah menerima pengobatan menggunakan terapi obat lain yang telah disetujui oleh FDA, seperti imatinib, sunitinib, regorafenib, dll. Percobaan ini membandingkan pasien yang secara acak menerima Qinlock dengan pasien yang secara acak menerima plasebo, untuk menentukan apakah terjadi respon membaik pada tubuh (PFS) dalam rentang waktu mulai pengobatan awal dalam uji klinis hingga pertumbuhan kanker atau kematian lebih lama pada kelompok Qinlock kemudian dibandingkan dengan kelompok plasebo. Selama uji coba pengobatan, pasien menerima Qinlock atau plasebo sekali sehari selama 28 hari, diulang sampai pertumbuhan tumor ditemukan (perkembangan penyakit), atau pasien mengalami efek samping yang tidak dapat ditoleransi. Apabila terjadi perkembangan penyakit, pasien yang diberi plasebo diberi pilihan untuk beralih ke Qinlock. (FDA,2020).

Efek Samping

Efek samping yang paling umum dari QINLOCK meliputi rambut menipis atau rambut rontok, kelelahan, mual, sakit perut, sembelit, nyeri otot, diare, nafsu makan menurun, dan muntah. Efek samping yang relevan secara klinis yang terjadi pada <10% pasien dalam populasi keamanan yang dikumpulkan, termasuk kejadian iskemik jantung (serangan jantung, sindrom koroner akut, dan infark miokard), yang terjadi pada 1,1% pasien. Dari jumlah tersebut, serangan jantung dan infark miokard dilaporkan sebagai reaksi merugikan yang fatal. Kelainan laboratorium tingkat 3 atau 4 yang paling umum (≥4%) adalah peningkatan lipase dan penurunan fosfat.

Efek samping yang sangat merugikan lainnya yaitu:

• Masalah kulit yang disebut sindrom eritrodisestesi palmar-plantar
• Kanker kulit baru, yang disebut karsinoma sel skuamosa kulit atau melanoma (kutil baru, kulit sakit atau benjolan kemerahan yang berdarah atau tidak sembuh-sembuh, atau perubahan ukuran atau warna tahi lalat)
• Tekanan darah tinggi (hipertensi)
• Masalah jantung.

Penulis: Syifa Salsabila, Prilly Mutiara, Ardhia Kirana, Elsa Daw Cristin, Rhayza Salsabila, Ahmad Fahim, dan Patria Pari Agnes.

Sumber:

Burch, J., & Ahmad, I.2020. Cancer, Gastrointestinal Stromal (GIST). In StatPearls [Internet]. StatPearls Publishing.

FDA. 2020. Drug Approval Package: QINLOCK. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2020/213973Orig1s000TOC.cfm.

Nemunaitis, et al. 2019. Intrigue: Phase III study of ripretinib versus sunitinib in advanced gastrointestinal stromal tumor after imatinib. Future Oncol. Vol.16(1):4251-4264.

Mayoclinic. 2018. Gastrointestinal stromal tumor (GIST). Tersedia online di https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/gastrointestinal-stromal-tumors/cdc-20387715. [Diakses pada tanggal 18 November 2020].

Mazzocca, et al. 2019. New frontiers in the medical management of gastrointestinal stromal tumours. Ther Adv Med Oncol. Vol.11 : 1-13.

Villanueva, M.T. 2019. Ripretinib turns off the switch in GIST. https://www.nature.com/articles/s41568-019-0167-z .