Mavrilimumab Bantu Pemulihan COVID-19 yang Parah, Kurangi Resiko Kematian

Majalah Farmasetika – Inhibitor faktor perangsang granulosit/makrofag-koloni (granulocyte/macrophage–colony stimulating factor/GM-CSF) dengan mavrilimumab mencegah beberapa pasien dengan pneumonia COVID-19 parah dan hiperinflamasi dari membutuhkan ventilasi mekanis dan mengurangi risiko kematian dibandingkan plasebo dalam studi fase 2.

Tidak ada perbedaan hasil antara dua dosis mavrilimumab yang digunakan dalam percobaan (6 mg/kg atau 10 mg/kg) dan data gabungan menunjukkan persentase yang lebih tinggi dari pasien yang mencapai titik akhir primer hidup dan bebas dari ventilasi mekanis pada 29 hari, pada 87%, dibandingkan plasebo, pada 74%.

Nilai P adalah 0,12, “yang mencapai standar pembuktian yang telah ditentukan sebelumnya sebesar 0,2,” menurut Lara Pupim, MD, wakil presiden penelitian dan pengembangan klinis di Kiniksa Pharmaceuticals di Lexington, Mass.l, Amerika Serikat.

Yang penting, ada pengurangan 61% dalam risiko kematian jika pasien menerima mavrilimumab daripada plasebo, dia melaporkan pada Kongres Reumatologi Eropa tahunan. Kematian pada hari ke-29 adalah 21% pada kelompok plasebo tetapi hanya 8% pada kelompok gabungan mavrilimumab (P = .07).

Hendrik Schulze-Koops, MD, menyebutnya sebagai “studi yang mengejutkan” dan bahwa “hasilnya sangat spektakuler” dalam penilaian singkatnya terhadap studi tersebut selama sesi Clinical Highlights pada hari terakhir kongres. Mavrilimumab adalah “senyawa yang tidak kami duga akan berdampak seperti itu pada hasil pasien yang terinfeksi COVID-19,” tambah Schulze-Koops dari Universitas Ludwig Maximilian Munich.

Dalam penelitian kecil ini, “ada saran yang konsisten tentang efek biologis di seluruh titik akhir utama,” Richard Conway, MBChB, PhD, konsultan reumatologi di Rumah Sakit St. James di Dublin, menunjukkan dalam sebuah wawancara.

Mirip dengan tocilizumab, manfaat dengan mavrilimumab tampaknya selain yang terlihat dengan glukokortikoid, karena 96% pasien menerima deksametason, “Conway mengamati. Lebih jauh lagi, hampir sepertiga menerima pengobatan antivirus atau remdesivir.

“Penelitian ini kemungkinan kurang bertenaga untuk menilai manfaat yang bermakna secara klinis,” katanya, menambahkan bahwa “saat ini tidak ada bukti yang cukup untuk mulai menggunakan mavrilimumab sebagai alternatif untuk agen yang tersedia saat ini.” Yang mengatakan, “hasil ini menjanjikan untuk studi masa depan.”

Mekanisme Penghambatan GM-CSF Dengan Mavrilimumab pada Pneumonia COVID-19

“Sitokin GM-CSF sangat penting untuk homeostasis paru-paru dan regulasi peradangan pada autoimunitas,” jelas Pupim.

Dia menambahkan bahwa “GM-CSF terlibat dalam mekanisme infiltrasi dan aktivasi sel kekebalan yang menyimpang di paru-paru, dan itu dapat berkontribusi pada kegagalan pernapasan dan kematian pada pasien dengan pneumonia COVID-19 yang parah dan hiperinflamasi sistemik.”

Kemanjuran dan keamanan memblokir GM-CSF dengan mavrilimumab telah ditunjukkan sebelumnya dalam studi fase 2 pada penyakit lain, Pupim mencatat. Ini termasuk pasien dengan arthritis reumatoid dan mereka yang memiliki arteritis sel raksasa.

“Dihipotesiskan bahwa blokade reseptor-alfa GM-CSF dapat mengurangi infiltrasi sel patogen ke dalam paru-paru dan dapat menekan peradangan pada pneumonia COVID-19 pada hiperinflamasi,” jelasnya.

Rincian Studi dan Hasil Hasil Lainnya

Studi yang dipresentasikan oleh Pupim adalah uji coba double-blind fase 2/3, terkontrol plasebo yang sebagian besar dilakukan di Brasil, Amerika Serikat, dan Afrika Selatan, dengan beberapa partisipasi di Peru dan Chili.

Pasien memenuhi syarat untuk dimasukkan jika mereka memiliki tes COVID-19 positif dalam 14 hari pengacakan dan telah dirawat di rumah sakit tetapi tidak diberi ventilasi. Bukti pneumonia bilateral pada rontgen dada atau CT scan dan bukti laboratorium klinis yang menunjukkan hiperinflamasi juga merupakan prasyarat untuk pendaftaran studi.

Studi yang sedang berlangsung terdiri dari dua kohort, Pupim menjelaskan: pasien yang belum diventilasi dan mereka yang baru saja diventilasi. Pupim menyajikan data pada kohort nonventilasi, mencatat bahwa ada total 116 pasien berusia rata-rata 57 tahun.

Pasien diacak ke salah satu dari tiga kelompok pengobatan: dua kelompok menerima infus intravena tunggal mavrilimumab, baik 6 mg/kg atau 10 mg/kg, dan kelompok ketiga mendapat plasebo.

“Menggunakan pendekatan waktu-ke-peristiwa, melihat kelangsungan hidup bebas ventilasi mekanis, penerima mavrilimumab mengalami pengurangan 65% dalam risiko ventilasi mekanis atau kematian,” kata Pupim (P = 0,0175).

“Pemisahan dalam kurva Kaplan-Meier terbukti sangat awal setelah mempelajari pemberian obat,” tambahnya.

Ada tren menuju manfaat yang lebih cepat dengan mavrilimumab daripada plasebo di dua titik akhir sekunder utama lainnya: waktu rata-rata untuk mencapai peningkatan klinis dua poin (7 vs 11 hari) dan waktu rata-rata untuk udara ruangan (7 vs 9 hari) .

Waktu Administrasi dan Keamanan Mavrilimumab

Rekan penulis studi dan kepala petugas pengembangan klinis di Kiniksa, Arian Pano, MD, menjawab pertanyaan tentang presentasi tersebut. Ketika ditanya tentang waktu pemberian mavrilimumab, dia berkata: “Berdasarkan data ini sebelum mereka pergi ke ventilasi, segera setelah Anda memiliki gejala hiperinflamasi dan kebutuhan oksigen.”

Mavrilimumab diberikan sebagai infus tunggal “dan telah ditoleransi dengan baik; hampir tidak ada gangguan yang terjadi dalam penelitian ini.”

Tidak ada efek samping serius terkait mavrilimumab yang terlihat, dan efek samping, termasuk infeksi sekunder, yang diketahui sebagai komplikasi COVID-19, lebih jarang terjadi pada penerima mavrilimumab, dibandingkan dengan plasebo.

Pupim melaporkan bahwa ada kasus tuberkulosis pada satu pasien yang diobati dengan mavrilimumab (10 mg/kg). Kasus itu terjadi di “daerah endemik tuberkulosis”, dan pasien telah diskrining sebelum masuk tetapi hanya melalui sampel dahak.

“Sebelum kejadian ini, pasien menerima kortikosteroid dosis tinggi, faktor risiko yang diketahui untuk reaktivasi TB, dan dengan demikian kontribusi aditif potensial dari mavrilimumab, jika ada, tidak pasti.” kata Pupi.

“Peristiwa trombotik, komplikasi lain yang diketahui dari COVID-19, hanya terjadi pada kelompok plasebo,” tambahnya.

Pano berkomentar bahwa penelitian sekarang “dengan mulus melanjutkan ke fase 3. Jadi, pada dasarnya, kami tidak menghentikan penelitian. Pada akhir fase 2, kami hanya mengunci database dan mengumpulkan data.” Baik 6 mg/kg dan 10 mg/kg sedang dipelajari, tetapi “sangat mungkin [bahwa] 6 mg/kg dapat menjadi dosis yang dapat kami bawa ke klinik dalam hal pendaftaran, tetapi itu pada titik ini di waktunya. Kita tunggu data fase 3 saja,” ujarnya.

Temuan itu diharapkan akan tersedia akhir tahun ini.

Sumber

Mavrilimumab May Aid Severe COVID-19 Recovery – Medscape – Jun 11, 2021. https://www.medscape.com/viewarticle/952941