Laktat sebagai Regulator Kunci dalam Imun Escape dan Fibrosis Sumsum Tulang pada Mielofibrosis

Majalah Farmasetika – Hasil penelitian terbaru yang diterbitkan dalam Journal of Translational Medicine mengungkap bahwa laktat yang bersirkulasi merupakan regulator kunci dalam proses immune escape dan transformasi fibrotik sumsum tulang (BM) pada pasien dengan mielofibrosis (MF). Penelitian ini menunjukkan adanya peningkatan signifikan konsentrasi laktat serta ekspresi saluran impor laktat monocarboxylate transporter 1 (MCT1) di lokasi produksi sel darah. Para peneliti menyarankan bahwa pemblokiran MCT1 dapat digunakan sebagai strategi antifibrotik baru bagi pasien dengan MF.

Perubahan Mikroenviroment Sumsum Tulang pada Mielofibrosis

Menurut para penulis studi, patofisiologi MF sangat dipengaruhi oleh perubahan dalam mikroenviroment sumsum tulang, yang sering kali terkait dengan pemrograman ulang metabolik sel kanker pada pasien. Salah satu perubahan utama dalam sel kanker adalah peningkatan glikolisis. Bukti sebelumnya dari model investigasi menunjukkan bahwa produksi laktat berhubungan erat dengan perkembangan mikroenviroment tumor (tumor microenvironment atau TME) pada pasien dengan beberapa jenis kanker.

Pengamatan sebelumnya juga menunjukkan bahwa peningkatan kadar lactate dehydrogenase A (LDHA) memiliki peran sentral dalam glikolisis. Kadar LDHA yang tinggi sering ditemukan dalam serum pasien MF dan dikaitkan dengan penurunan kelangsungan hidup secara keseluruhan serta bebas leukemia. Dalam konteks ini, kelebihan laktat yang disekresikan oleh sel kanker dapat menyebabkan imunosupresi dan angiogenesis, serta berkontribusi pada peningkatan jumlah cancer-associated fibroblasts (CAF), yang mempercepat pembentukan tumor fibrotik.

Peningkatan Laktat dan Transformasi Fibrotik

Untuk mengisi kesenjangan pengetahuan mengenai komposisi metabolik dalam TME pasien MF, para peneliti menganalisis jumlah laktat yang bersirkulasi. Hasilnya menunjukkan bahwa peningkatan kadar laktat pada pasien MF menyebabkan ekspansi subset imun yang bersifat imunosupresif dan perkembangan fibrosis. Mereka juga menemukan bahwa ekspresi saluran ekspor laktat monocarboxylate transporter 4 (MCT4) dalam TME mengalami perubahan signifikan selama transformasi fibrotik, yang menunjukkan adanya hubungan antara pergerakan laktat dan pembentukan lingkungan yang mendukung fibrosis.

Saat mengukur konsentrasi laktat dalam serum pasien MF (n = 23) dan kelompok kontrol sehat yang disesuaikan (HC; n = 16), ditemukan bahwa kadar laktat bersirkulasi meningkat secara signifikan pada pasien MF dibandingkan dengan HC (3,69 ± 2,2 vs 1,08 ± 0,3 mmol/L, P < 0,0001). Selain itu, setelah 48 jam terpapar laktat, terjadi peningkatan ekspresi alpha-1 type I collagen (Col1A1; P < 0,001 vs sel yang tidak terpapar), yang mendukung transformasi fibrotik dalam TME.

Validasi Ekspresi MCT4 dalam Mielofibrosis

Para peneliti kemudian berupaya memvalidasi penurunan ekspresi MCT4 pada pasien MF dengan menganalisis ekspresi MCT dalam biopsi sumsum tulang pasien dengan primary myelofibrosis (PMF). Sel stroma mesenkimal (mesenchymal stromal cells atau MSCs), yang berperan utama dalam melepaskan sitokin profibrotik pada pasien MF, menjadi fokus analisis dalam biopsi sumsum tulang. Hasil analisis menunjukkan bahwa MSC-PMF yang diidentifikasi sebagai sel CD90+ hanya mengekspresikan MCT1, yang mengindikasikan bahwa kehilangan MCT4 merupakan karakteristik khas dari TME dalam MF.

Data dari penelitian ini konsisten dengan model sebelumnya yang menunjukkan peran laktat dalam mendorong perkembangan tumor pada MF. Dengan memodulasi respons imun melalui ekspansi subset imunosupresif, laktat memicu apoptosis sel T naif dan mengurangi aktivitas sitotoksik. Namun, meskipun telah dilakukan berbagai penelitian, patofisiologi fibrosis sumsum tulang yang mendasari MF masih belum sepenuhnya dipahami.

MCT4 sebagai Penanda Diagnostik Potensial

Salah satu aspek menarik dari penelitian ini adalah potensi MCT4 sebagai penanda diagnostik MF. Para peneliti mencatat bahwa ketiadaan MCT4 dalam MF merupakan karakteristik unik dibandingkan dengan neoplasma mieloproliferatif lainnya. MCT4 diketahui berperan dalam mengekspor laktat pada sel yang sangat berglikolitik, yang kemungkinan besar terjadi pada pasien MF dan berkontribusi pada perkembangan tumor. Oleh karena itu, diperlukan penelitian lebih lanjut untuk memahami peran MCT4 sebagai penanda diagnostik yang memiliki nilai klinis dalam MF.

Referensi

1. Spampinato M, Giallongo C, Giallongo S, et al. Lactate accumulation promotes immunosuppression and fibrotic transformation of bone marrow microenvironment in myelofibrosis. J Transl Med. 2025;23(69). doi:10.1186/s12967-025-06083-4

2. Sharma D, Singh M, Rani R. Role of LDH in tumor glycolysis: Regulation of LDHA by small molecules for cancer therapeutics. Seminars in Cancer Biology. 2022;87:184-195. doi:10.1016/j.semcancer.2022.11.007

3. Longhitano L, Vicario N, Tibullo D, et al. Lactate induces the expressions of MCT1 and HCAR1 to promote tumor growth and progression in glioblastoma. Front Oncol. 2022;12. doi:10.3389/fonc.2022.871798

4. Shah S, Mudireddy M, Hanson CA, et al. Marked elevation of serum lactate dehydrogenase in primary myelofibrosis: Clinical and prognostic correlates. Blood Can Journ. 2017;7:657. doi:10.1038/s41408-017-0024-9