Tabrecta (capmatinib) terapi pertama untuk pasien Non Small Cell Lung Cancer (NSCLC) yang disetujui oleh FDA

Majalah Farmasetika – Baru-baru ini Food & Drug Administration (FDA, US) telah menyetujui Tabrecta yang merupakan nama dagang dari Capmatinib (INC280) sebagai terapi pertama untuk pasien kanker paru non-sel kecil (non-small cell lung cancer-NSCLC) yang mengarah ke transisi mesenchymal-epithelial atau MET exon 14 bermutasi pada sel kanker paru-paru non sel kecil.

Mengenal kanker paru NSCLC

Kanker paru non-sel kecil (NSCLC) adalah suatu penyakit di mana sel-sel kanker ganas terbentuk pada beberapa jaringan paru-paru.

NSCLC ini merupakan jenis kanker paru-paru yang paling umum terjadi sampai 90% dari semua karsinoma paru-paru termasuk dalam kategori sel non-kecil.

Penyakit NSCLC ini terjadi ketika sel-sel yang sehat berubah menjadi sel yang abnormal dan tumbuh dengan sangat cepat. Salah satu bahaya dari kanker ini yaitu kemungkinan besar adanya sel-sel kanker yang tumbuh tersebut akan menyebar dari paru-paru ke organ tubuh lainnya. c-MET exon 14 diakui sebagai peristiwa kritis untuk metastasis karsinoma. Mutasi yang menyebabkan MET exon 14 ditemukan pada 3-4% pasien dengan kanker paru-paru.

Kanker paru adalah semua penyakit keganasan di paru, mencakup keganasan yang berasal dari paru itu sendiri (primer).

Dalam pengertian klinik yang dimaksud dengan kanker paru primer adalah tumor ganas yang berasal dari epitel bronkus (karsinoma bronkus = bronchogenic carcinoma). Ada 2 jenis utama kanker paru yaitu kanker paru bukan-sel kecil (non-small cell lung cancer-NSCLC) dan kanker paru sel kecil (small cell lung cancer – SCLC). NSCLC merupakan jenis kanker paru-paru yang paling umum terjadi, yaitu terhitung sekitar 80% dari seluruh kasus kanker paru-paru. Kanker paru-paru juga merupakan penyebab utama kematian terkait kanker di seluruh dunia.

Penelitian terbaru

Dalam sebuah penelitian dijelaskan bahwa tabrecta (capmatinib) merupakan inhibitor MET (mesenchymal-epithelial transition factor) yang sangat kuat dan selektif yang memiliki peran penting dalam proliferasi sel tumor, kelangsungan hidup, invasi, metastasis, serta tumor angiogenesis.

MET adalah reseptor tirosin kinase tunggal yang penting untuk perkembangan embrionik, organogenesis dan penyembuhan luka. Tabrecta adalah penghambat kinase artinya berfungsi dengan memblokir suatu enzim yang menghentikan pertumbuhan sel tumor.

c-Met juga disebut dengan hepatocyte growth factor receptor (HGFR) yaitu protein yang ada pada manusia yang dikodekan gen MET. Protein memiliki aktivitas tirosin kinase. Penelitian terbaru menyimpulkan bahwa gen c-MET adalah pendorong onkogenik.

Aktivitas MET yang abnormal pada kanker berkolerasi dengan prognosis yang buruk, dimana MET akan aktif memicu pertumbuhan tumor, pembentukan pembuluh darah baru atau angiogenesis yang memberikan nutrisi pada kanker sehingga dapat memicu pertumbuhan kanker, kemudian kanker akan bermetastatis atau menyebar ke bagian organ lain.

Sebagai jenis proto-onkogen, aktivasi tidak normal pada c-Met dapat mempromosikan pengembangan dan perkembangan beberapa kanker seperti pada hati, paru-paru, usus besar, payudara, karsinoma pankreas, ovarium, prostat, dan lambung.

Telah dikonfirmasi dalam penelitian bahwa transduksi sinyal antara jalur c-Met dan EGFR terkait erat di kanker payudara, kanker paru-paru, kanker otak, dan tumor lainnya. Namun, mekanisme tersebut masih belum sepenuhnya dipahami.

Mekanisme aksi

Studi telah menunjukkan bahwa 70% dari Mutasi aktivasi EGFR pada karsinoma paru non-sel kecil (NSCLC) dikaitkan dengan positif awal respons terhadap inhibitor EGFR gefitinib atau erlotinib. Namun, sebagian besar tumor merespons untuk EGFR inhibitor mencapai resistensi yang didapat.

Menariknya, ekspresi dan aktivasi c-Met adalah terkait dengan resistensi awal dan resistensi yang diperoleh untuk EGFR inhibitor pada pasien dengan NSCLC.

Resistensi awal mungkin terjadi melalui simultan aktivasi jalur c-Met dan EGFR pada kanker paru-paru, sedangkan menghambat keduanya memaksimalkan efek penghambatan pada tumor.

Dengan demikian, penelitian telah menunjukkan hal itu c-Met mungkin menjadi target terapi yang efektif untuk mengatasi Resistensi inhibitor EGFR pada kanker paru-paru.

Obat yang baru saja di setujui oleh FDA sebagai terapi pertama untuk pasien kanker paru-paru yaitu Tabrecta dengan bahan aktif capmatinib (INC280) akan memblokir proses fosforilasi c-Met dan mengaktivasi molekul jalur utama di garis sel tumor yang bergantung pada c-Met, menyebabkan mitokondria mengalami depolarisasi membran dan perbaikan DNA.

Uji klinik

Obat ini telah dilakukan uji fase I yang membuktikan bahwa capmatinib mampu memblokir sel proliferasi secara efektif yang disebabkan oleh fibrolas terkait matriks kanker CAF dengan ekspresi HGF yang berlebihan.

Novartis pharmaceutical juga kali ini melaporkan uji klinis II menggunakan capmatinib oral dikombinasikan dengan gefitinib untuk pasien NSCLC dengan amplifikasi pada c-Met.

Selama uji klinis, relawan/pasien menerima Tabrecta 400 mg per oral dua kali sehari sampai perkembangan penyakit atau toksisitas yang tidak dapat diterima. Ukuran hasil efikasi utama adalah tingkat respons keseluruhan (ORR), yang mencerminkan persentase peserta yang memiliki jumlah penyusutan tumor tertentu.

Ukuran hasil efikasi tambahan adalah durasi respon (DOR). Populasi efikasi termasuk 28 pasien yang belum pernah menjalani pengobatan NSCLC dan 69 pasien yang sebelumnya dirawat. ORR untuk 28 peserta sebesar 68%, dengan 4% memiliki respons lengkap dan 64% memiliki respons parsial. ORR untuk 69 peserta sebesar 41%, dengan semuanya memiliki respon parsial.

Dari peserta yang menanggapi yang tidak pernah menjalani pengobatan untuk NSCLC sebanyak 47%, memiliki durasi tanggapan yang berlangsung 12 bulan atau lebih lama dibandingkan dengan 32,1% dari peserta yang sebelumnya pernah dirawat.

Disetujui FDA

FDA memberikan persetujuan Tabrecta kepada Novartis Pharmaceuticals Corporation. Pada 2019 novartis memberikan laporan data baru dan perkembangan uji klinis pasien NSCLC pada pertemuan tahunan ASCO.

Laporan ini merupakan hasil efikasi dari uji klinis geometry mono I fase II yang menunjukkan bahwa MET adalah inhibitor capmatinib dan menunjukan pertanda sebagai pilihan perawatan yang berpotensi untuk pengobatan pasien kanker paru (NSCLC).

Menurut Juergen Wolf, MD dari keefektifan capmatinib yang diamati dalam pengujian geometri mono-1 ini sangat menjanjikan. FDA menyetujui Tabrecta sebagai terapi untuk perawatan pasien dewasa kanker paru (NSCLC) berdasarkan hasil uji klinis yang melibatkan pasien dengan NSCLC dengan mutasi yang mengarah pada c-MET exon 14 skipping, epidermal growth factor receptor (EGFR).

Tabrecta disetujui Accelerated Approval, yang memberikan persetujuan obat-obatan yang mengobati penyakit serius atau yang mengancam jiwa dan umumnya memberikan keuntungan yang berarti dibandingkan perawatan yang ada.

FDA memberikan aplikasi ini sebagai penunjukan Terapi Terobosan baru, yang mempercepat pengembangan dan peninjauan obat-obatan yang dimaksudkan untuk mengobati kondisi yang serius, bukti klinis awal menunjukkan bahwa obat dapat menunjukkan peningkatan substansial atas terapi yang tersedia, dan penunjukan untuk terobosan terapi yang baru untuk membantu dan mendorong pengembangan obat untuk penyakit langka.

Efek samping

Efek samping dari tabrecta (capmatinib) adalah edema perifer (pembengkakan kaki), mual, kelelahan, muntah, sesak nafas, dan nafsu makan berkurang.

Selain itu efek samping yang paling serius dari penggunaan tabrecta adalah penyakit paru interstitial (kondisi paru-paru yang menyebabkan jaringan parut pada paru-paru) atau pneumonia.

Pengobatan dengan tabrecta harus dihentikan secara permanen pada pasien yang mengalami efek samping tersebut. Selain itu tabrecta dapat menyebabkan hepatoksisitas atau kerusakan pada sel-sel hati. Jika pasien mengalami hepatoksisitas maka dosis harus dikurangi atau dihentikan secara permanen.

Pada wanita hamil tabrecta dapat menyebabkan gangguan pada janin yang sedang berkembang ataupun bayi baru lahir. Oleh karena itu petugas kesehatan, harus memberikan informasi kepada wanita hamil tentang risiko ini.

Terapi kanker paru saat ini

Kanker paru-paru dapat diobati dengan beberapa cara tergantung jenis dan tingkat kanker itu telah menyebar dalam tubuh. Sifat terapi dari kanker paru dapat bersifat menyembuhkan ataupun bersifat memperlambat perkembangan tumor, memperpanjang hidup ataupun terapi yang lainnya yang dapat mendukung. Pasien kanker paru non sel kecil sejauh ini dapat diobati dengan pembedahan, kemoterapi, terapi radiasi, terapi target, atau kombinasi dari beberapa terapi tersebut.

Terapi kanker yang saat ini sedang berkembang adalah penghambatan kerja terhadap EGFR, salah satunya adalah inhibitor tirosin kinase (TKI) yang bekerja di intraseluler. Diantaranya gefitinib dan erlotinib adalah dua inhibitor tirosin kinase yang memiliki mekanisme yang sama dan kemanjuran klinis yang hampir sama pada kasus kanker paru-paru karsinoma buka sel kecil.

Saat ini untuk terpi dengan menghambat kerja EFGFR dengan pemberian gefitinib dengan dosis 250mg/hari dan 150mg/hari untuk pemberian dosis erlotinib. Di RSUD Dr. Soetomo Surabaya untuk terapi kanker paru bukan sel kecil menggunakan EGFR inhibitor tirosin kinase sejak 2012. Tetapi dari pengobatan tersebut tidak ada data yang membandingkan kemanjuran dari gefinitib dan erlotinib.

Terapi dengan terapi radiasi adalah suatu terapi yang menggunakan sinar bernergi tinggi yang mirip dengan sinar X untuk mematikan sel kanker. Terapi radiasi dapat dilakukan pada kasus kanker paru fase stadium awal. Untuk pengobatan dengan kemoterapi yaitu dengan menggunakan obat-obat yang khusus untuk mengecilkaan ataupun mematikan sel kanker.

Biasanya berupa pil yang dapat di minum dan akan masuk ke pembuluh darah. Pengobatan yang ketiga yaitu dengan terapi target. Dimana terapi target ini adalah terapi dengan menggunakan obat yang dapat memblokir pertumbuhan dan penyebaran sel kanker.

Sediaannya dapat berupa pil atau caira obat yang berbentuk infus. Salah satu terapi target yang berhasil dan tersedia di Indonesia adalah penghambatan kerja EGFR. Akan tetapi, pengobatan kanker yang tepat adalah dipertimbangkan terlebih dahulu pada jenis dan stadium kanker paru-parunya itu sendiri.

Referensi :

https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-investigational-lung-cancer-therapy-capmatinib-inc280-granted-fda-breakthrough-therapy-designation-patients-met-mutated-advanced-non-small-cell-lung

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-018-0796-y
https://www.e-crt.org/journal/view.php?number=2922

https://www.springermedizin.at/targeted-therapy-in-lung-cancer-asco-2019-update/17359060

https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-targeted-therapy-treat-aggressive-form-lung-cancer