Apakah Metformin Mengurangi Risiko Kematian pada COVID-19?

Majalah Farmasetika – Mengumpulkan data observasi menunjukkan bahwa penggunaan metformin pada pasien dengan diabetes tipe 2 dapat mengurangi risiko kematian akibat COVID-19, tetapi diperlukan uji coba acak untuk membuktikan, namun hal ini tidak mungkin dilakukan, menurut para ahli.

Hasil terbaru, yang belum ditinjau para ahli, dipublikasikan secara online pada 31 Juli. Penelitian ini dilakukan oleh Andrew B. Crouse, PhD, dari Institut Kedokteran Presisi Hugh Kaul, Universitas Alabama di Birmingham, dan rekannya.

Para peneliti menemukan bahwa di antara lebih dari 600 pasien dengan diabetes dan COVID-19, penggunaan metformin dikaitkan dengan hampir 70% penurunan kematian setelah penyesuaian untuk beberapa perancu.

Data dari empat studi sebelumnya yang juga menunjukkan penurunan mortalitas di antara pengguna metformin dibandingkan dengan non pengguna dirangkum dalam “mini review” oleh André J. Scheen, MD, PhD, diterbitkan 1 Agustus di Diabetes and Metabolism.

Scheen, dari Divisi Diabetes, Nutrisi, dan Gangguan Metabolik dan Divisi Farmakologi Klinis di Universitas Liège, Liège, Belgia, membahas kemungkinan mekanisme di balik pengamatan ini.

“Karena metformin memberikan berbagai efek di luar tindakan penurun glukosa, di antaranya adalah efek anti-inflamasi, mungkin berspekulasi bahwa biguanide ini mungkin secara positif mempengaruhi prognosis pasien dengan [diabetes tipe 2] yang dirawat di rumah sakit karena COVID-19,” katanya .

“Namun, mengingat potensi perancu yang secara inheren ditemukan dalam studi observasional, kehati-hatian diperlukan sebelum menarik kesimpulan tegas dengan tidak adanya uji coba terkontrol secara acak,” tulis Scheen.

Memang, ketika diminta untuk berkomentar, ahli endokrinologi Kasia Lipska, MD, dari Yale School of Medicine, New Haven, Connecticut, dikutip dari Medscape Medical News: “Pengguna metformin cenderung melakukan lebih baik dalam banyak pengaturan yang berbeda sehubungan dengan banyak hasil yang berbeda. Bagi saya, masih belum jelas apakah metformin benar-benar obat ajaib atau hanya digunakan lebih sering di antara orang-orang yang lebih sehat dan yang tidak memiliki kontraindikasi untuk penggunaannya. “

Dia menambahkan, “Saya tidak berpikir kami memiliki cukup data untuk menyarankan penggunaan metformin untuk mitigasi COVID-19 pada saat ini.”

Peneliti Mengatakan Efek Perancu “Tidak Mungkin”

Dalam analisis retrospektif catatan kesehatan elektronik dari institusi mereka, Crouse dan rekannya meninjau data dari 604 pasien yang dipastikan positif COVID-19 antara 25 Februari dan 22 Juni 2020. Dari orang-orang itu, 40% menderita diabetes.

Kematian terjadi pada 11% (n = 67); rasio ganjil untuk kematian di antara mereka yang menderita, vs tanpa, diabetes adalah 3,62 (P <.0001).

Orang dengan diabetes menyumbang> 60% dari semua kematian. Dalam regresi logistik ganda, usia 50 – 70 vs <50, jenis kelamin pria, dan diabetes muncul sebagai prediktor independen kematian.

Dari 42 pasien diabetes yang meninggal, 34 (81%) telah menggunakan metformin, dan delapan (19%) tidak, perbedaan yang signifikan (rasio odds 0,38; P = 0,0221). Sebaliknya, penggunaan insulin tidak berpengaruh pada mortalitas (P = 0,5728).

“Faktanya, dengan 11% [menjadi] kematian pengguna metformin, [ini] sebanding dengan populasi umum COVID-19-positif dan secara dramatis lebih rendah dari 23% kematian yang diamati pada subjek dengan diabetes dan bukan pada metformin, “kata penulis.

Manfaat kelangsungan hidup diamati dengan metformin tetap setelah eksklusi pasien dengan kontraindikasi metformin klasik, seperti penyakit ginjal kronis dan gagal jantung (rasio odds, 0,17; P = 0,0231).

“Hal ini membuat potensi efek perancu dari pengguna metformin yang condong ke subjek yang lebih sehat tanpa komorbiditas tambahan sangat tidak mungkin,” kata Crouse dan rekannya.

Setelah analisis lebih lanjut yang mengontrol kovariat lain (usia, jenis kelamin, status obesitas, dan hipertensi), usia, jenis kelamin, dan penggunaan metformin tetap menjadi prediktor independen dari kematian.

Untuk metformin, rasio odds adalah 0,33 (P = 0,0210).

Tetapi Lipska menunjukkan, “Studi observasi dapat memperhitungkan perancu yang diukur. Namun, perancu yang tidak terukur masih dapat memengaruhi kesimpulan dari studi ini …. Kecocokan skor kecenderungan untuk memperhitungkan kemungkinan penggunaan metformin dapat digunakan untuk lebih baik menjelaskan perbedaan antara pengguna metformin dan bukan pengguna. “

Jika Metformin Tidak Mengurangi Kematian COVID-19, Banyak Mekanisme Mungkin

Dalam artikelnya, Scheen mencatat bahwa beberapa mekanisme telah diusulkan untuk kemungkinan efek menguntungkan dari metformin pada hasil COVID-19, termasuk perbaikan langsung dalam kontrol glukosa, berat badan, dan resistensi insulin; pengurangan peradangan; penghambatan penetrasi virus melalui fosforilasi ACE2; penghambatan jalur hiperaktivasi kekebalan; dan reduksi neutrofil. Semuanya tetap teoritis, tegasnya.

Dia mencatat bahwa beberapa penulis telah menyuarakan keprihatinan tentang kemungkinan bahaya dari penggunaan metformin oleh pasien dengan diabetes tipe 2 yang dirawat di rumah sakit karena COVID-19, terutama karena potensi risiko asidosis laktat dalam kasus kegagalan banyak organ.

Secara Total, Empat Studi Simpulkan 25% Pengurangan Kematian Dengan Metformin

Secara bersama-sama, empat studi observasional yang ditinjau oleh Scheen menunjukkan bahwa metformin memiliki efek positif, dengan penurunan keseluruhan 25% kematian (P <0,00001), meskipun dengan heterogenitas yang relatif tinggi (I² = 61%).

Yang terbesar, dari Amerika Serikat, termasuk 6256 pasien yang dirawat di rumah sakit karena COVID-19 dan melibatkan pencocokan kecenderungan. Penurunan mortalitas yang signifikan dengan penggunaan metformin terlihat pada wanita tetapi tidak pada pria (rasio odds, 0,759).

Studi Coronavirus-SARS-CoV-2 dan Hasil Diabetes Prancis (CORONADO) terhadap 1317 pasien dengan diabetes dan COVID-19 yang dikonfirmasi yang dirawat di 53 rumah sakit Prancis juga menunjukkan manfaat kelangsungan hidup yang signifikan untuk metformin, meskipun studi tersebut tidak dirancang untuk mengatasi masalah itu.

Dalam penelitian tersebut, odds ratio kematian pada hari ke 7 pada pengguna metformin sebelumnya dibandingkan dengan non pengguna adalah 0,59. Temuan ini kehilangan signifikansi tetapi tetap menjadi tren setelah penyesuaian penuh (0,80).

Dua studi observasi yang lebih kecil menghasilkan tren serupa terhadap manfaat kelangsungan hidup dengan metformin.

Meskipun demikian, Scheen memperingatkan: “Kesimpulan tegas tentang dampak terapi metformin hanya dapat diambil dari uji coba terkontrol acak tersamar ganda (RCT), dan uji coba semacam itu hampir tidak mungkin dalam konteks COVID-19.”

Dia menambahkan: “Karena metformin sudah tidak dipatenkan dan sangat murah, tidak ada perusahaan farmasi yang tertarik merencanakan studi untuk menunjukkan manfaat metformin pada hasil klinis terkait COVID-19.”

Lipska setuju: “RCT tidak mungkin dilakukan untuk menyelesaikan masalah ini. Jika tidak ada, penggunaan metformin harus didasarkan pada profil keamanan dan efektivitasnya.”

Scheen menyimpulkan, bagaimanapun, “Setidaknya tidak ada indikasi keamanan negatif, jadi tidak ada alasan untuk menghentikan terapi metformin selama infeksi COVID-19 kecuali dalam kasus gejala gastrointestinal yang parah, hipoksia dan / atau kegagalan banyak organ.”

Sumber :

METFORMIN USE IS ASSOCIATED WITH REDUCED MORTALITY IN A DIVERSE POPULATION WITH COVID-19 AND DIABETES Andrew Crouse, Tiffany Grimes, Peng Li, Matthew Might, Fernando Ovalle, Anath Shalevdoi: medRxiv. Published online July 31, 2020

Metformin and COVID-19: From cellular mechanisms to reduced mortality A.J.Scheen Diabetes Metab. Published online August 1, 2020.

Does Metformin Reduce Risk for Death in COVID-19? https://www.medscape.com/viewarticle/935724