Hasil Uji Klinik 2 Menjanjikan, Molnupiravir Harapan Baru Terapi COVID-19

Majalah Farmasetika – Terapi Covid-19 baru telah menyelesaikan tahap kedua uji coba pada manusia dan hasilnya menjanjikan. Molnupiravir, yang dikembangkan oleh Ridgeback Biotherapeutics LP dan Merck & Co., mencapai tujuan akhirnya untuk mengurangi lamanya infeksi Covid-19, menurut siaran pers Merck. Endpoint ini, antara lain, akan dikaji secara lebih mendalam setelah rilis data lengkap dari uji coba.

Ridgeback Biotherapeutics dan Merck Mengumumkan Temuan Awal dari Uji Coba Fase 2a Molnupiravir Terapeutik COVID-19.

Temuan ini melaporkan tujuan sekunder untuk mengurangi waktu negatif dari isolasi virus SARS-CoV-2 menular dari usap nasofaring dari peserta dengan gejala COVID-19.

Studi multi-pusat Fase 2a A.S. ini mendaftarkan 202 orang dewasa yang tidak dirawat di rumah sakit yang memiliki tanda atau gejala COVID-19 dalam 7 hari dan mengonfirmasi infeksi SARS-CoV-2 aktif. Tujuan kemanjuran utama adalah pengurangan waktu untuk negatif virus yang diukur dengan analisis reverse transcriptase polymerase chain reaction (RT-PCR) dari usap nasofaring. Sampel berkala dikumpulkan untuk analisis virologi.

Dari 182 peserta dengan usap nasofaring yang dapat dievaluasi, 42% (78/182) menunjukkan tingkat kultur virus yang terdeteksi pada awal. Hasil studi lengkap tetap dirahasiakan dan akan dibagikan di kemudian hari, saat sudah tersedia. Studi Fase 2 dan Fase 2/3 lainnya sedang berlangsung.

Laporan pada 6 Maret 2021 menggambarkan temuan dari titik akhir sekunder pengurangan waktu (hari) hingga negatif isolasi virus infeksius pada usap nasofaring dari peserta dengan infeksi SARS-CoV-2 bergejala, sebagaimana ditentukan oleh isolasi dalam kultur garis sel Vero. Pada hari ke-5, ada penurunan (nominal p = 0,001, tidak terkontrol untuk multiplisitas) dalam kultur virus positif pada subjek yang menerima molnupiravir (semua dosis) dibandingkan dengan plasebo: 0% (0/47) untuk molnupiravir dan 24% (6 / 25) untuk plasebo.

Dari 202 peserta yang dirawat, tidak ada sinyal keamanan yang telah diidentifikasi dan dari 4 efek samping serius yang dilaporkan, tidak ada yang dianggap terkait studi obat. Selain studi klinis yang sedang berlangsung, Merck telah melakukan program nonklinis yang komprehensif untuk mengkarakterisasi profil keamanan molnupiravir.

Program ini mencakup pengujian seperti Big Blue dan PIG-a yang dirancang untuk memberikan ukuran yang kuat dari kemampuan obat atau bahan kimia untuk menginduksi mutasi in vivo. Hewan diberi molnupiravir lebih lama dan dengan dosis yang lebih tinggi (mg / Kg) dibandingkan yang dipekerjakan dalam penelitian pada manusia. Keseluruhan data dari penelitian ini menunjukkan bahwa molnupiravir tidak bersifat mutagenik atau genotoksik dalam sistem mamalia in vivo.

“Kami sangat senang untuk membagikan data infektivitas Tahap 2 awal kami pada konferensi penting ini, yang tetap menjadi yang terdepan untuk informasi ilmiah klinis penting dalam penyakit menular,” ungkap Dr. Wendy Painter, Kepala Petugas Medis Ridgeback Biotherapeutics.

“Pada saat ada kebutuhan yang belum terpenuhi untuk perawatan antivirus terhadap SARS-CoV-2, kami didorong oleh data awal ini.” lanjutnya.

“Temuan objektif sekunder dalam penelitian ini, tentang penurunan lebih cepat pada virus menular di antara individu dengan COVID-19 dini yang diobati dengan molnupiravir, menjanjikan dan jika didukung oleh penelitian tambahan, dapat memiliki implikasi kesehatan masyarakat yang penting, terutama sebagai SARS-CoV- Virus 2 terus menyebar dan berkembang secara global, ”kata Dr. William Fischer, peneliti utama studi EIDD-2801 2003 dan Associate Professor of Medicine, Division of Pulmonary Diseases dan Critical Care Medicine di University of North Carolina School of Medicine.

“Kami terus membuat kemajuan dalam program klinis Fase 2/3 kami yang mengevaluasi molnupiravir baik dalam pengaturan rawat jalan maupun rumah sakit dan berencana untuk memberikan pembaruan bila perlu,” kata Dr. Roy Baynes, wakil presiden senior dan kepala pengembangan klinis global, kepala petugas medis , Laboratorium Riset Merck.

Berawal sebagai obat influenza

Menurut penelitian yang dipublikasikan di jurnal Nature Microbiology, tim peneliti dari Georgia State University (GSU) awalnya menemukan bahwa obat tersebut ampuh melawan virus influenza.

“Ini adalah demonstrasi pertama dari obat yang tersedia secara oral untuk dengan cepat memblokir penularan SARS-CoV-2. MK-4482 / EIDD-2801 bisa mengubah permainan,” kata penulis studi Richard Plemper dari GSU.

Karena obat dapat diminum, pengobatan dapat dimulai lebih awal untuk potensi manfaat tiga kali lipat: menghambat perkembangan pasien menjadi penyakit yang parah, memperpendek fase infeksi untuk meringankan beban emosional dan sosial ekonomi dari isolasi pasien yang berkepanjangan dan dengan cepat membungkam wabah lokal,

“Kami mencatat sejak awal bahwa MK-4482 / EIDD-2801 memiliki aktivitas spektrum luas melawan virus RNA pernapasan dan bahwa mengobati hewan yang terinfeksi melalui mulut dengan obat tersebut menurunkan jumlah partikel virus yang terlepas beberapa kali lipat, secara dramatis mengurangi penularan,” kata Plemper.

“Sifat-sifat ini membuat MK-4482 / EIDD / 2801 kandidat kuat untuk pengendalian farmakologis Covid-19,” tambah Plemper.

Mengenal molnupiravir

Molnupiravir pertama kali dikembangkan sebagai obat pencegahan dan pengobatan untuk SARS-CoV dan MERS pada awal tahun 2000-an.

Obat ini sebelumnya telah terbukti bekerja melawan banyak virus yang menggunakan polimerase RNA yang bergantung pada RNA, yang juga dimiliki SARS-CoV-2.

Mekanisme obat untuk terapi COVID-19

Polimerase adalah enzim yang menyalin materi genetik virus menjadi materi genetik baru dan menghasilkan RNA pembawa pesan yang mengarahkan produksi semua protein virus. Molnupiravir adalah pengubah bentuk, yang disebut tautomer. Ini mengasumsikan dua bentuk, yang satu sangat mirip dengan urasil dan yang lainnya sitosin.

Karena muncul dalam dua bentuk yang berbeda ini, setelah disalin kembali, polimerase yang mereplikasi mengembangkan mutasi transisi, di mana nukleotida U diubah menjadi C dan C menjadi U. Menyalin RNA yang mengandung Molnupiravir mengakibatkan cacat fatal dalam urutannya, berhenti replikasi, memperpendek infeksi, dan membatasi penularan.

Gambar di bawah menunjukkan proses replikasi, dan kotak merah menunjukkan mekanisme polimerase yang digabungkan dengan Molnupiravir.

Perbedaan antara struktur nukleotida asli dan Molnupiravir tampaknya terlalu halus untuk memicu pengangkatan oleh fungsi perbaikan eksonuklease dari polimerase virus, sebuah fungsi yang telah membingungkan banyak inhibitor nukleosida lainnya.

Hasil uji klinik fase 2

Sebagaimana dirinci dalam siaran pers oleh Merck & Co, hasil awal dari uji coba ini menjanjikan. Uji coba itu terdiri dari orang dewasa yang tidak dirawat di rumah sakit yang memiliki gejala Covid-19 dalam tujuh hari dan dikonfirmasi terinfeksi SARS-CoV-2.

Rincian yang dirilis menunjukkan bahwa Molnupiravir dalam dosis penuhnya mendorong pengurangan hari negatif untuk virus dalam usap nasofaring yang diambil dari peserta dengan gejala infeksi SARS-CoV-2. Lima hari setelah pemberian dosis, 0% dari mereka yang menerima dosis positif terkena virus (0/47) dibandingkan dengan 24% dari kelompok plasebo (6/25).

Meskipun rincian dan ukuran penelitian terbatas, penurunan panjang infeksi yang dapat diukur adalah signifikan, karena infeksi yang lebih pendek dapat menghasilkan kemungkinan penularan atau gejala yang lebih kecil.

Penjelasan studi polimerase pada musang

Siaran pers Merck mengikuti studi terperinci tentang inhibitor polimerase ini pada musang, mengingat bahwa musang dan anggota terkait dari genus musang dapat menularkan virus tanpa gejala, menyerupai penyebaran virus oleh manusia.

Para peneliti menemukan bahwa obat ini tidak hanya mencegah pengelompokan hewan dari dekat menjadi sakit tetapi juga mengurangi penularan virus.

Gambar di bawah ini menunjukkan durasi studi musang dan pengelompokan uji. Hasil ini sangat mungkin direplikasi dalam uji coba manusia ketika data tersebut dirilis dalam beberapa minggu mendatang.

Hasil positif Molnupiravir mewakili harapan yang muncul untuk lebih banyak terapi Covid-19 yang akan datang. Pemberian oral menunjukkan obat potensial yang bisa datang sebelum rawat inap dan bahkan mungkin mencegah gejala parah.

Jika pengobatan berbasis tablet untuk Covid-19 tersedia, banyak nyawa akan dengan mudah diselamatkan dan banyak tempat tidur rumah sakit dapat dibuka bagi mereka yang membutuhkannya.

Sumber :

Molnupiravir: A New Hope For Prevention And Treatment Of Covid-19 And Other Dangerous Viruses https://www.google.com/amp/s/www.forbes.com/sites/williamhaseltine/2021/03/16/molnupiravir-a-new-hope-for-prevention-and-treatment-of-covid-19-and-other-dangerous-viruses/amp/

Antiviral drug ‘Molnupiravir’ blocks Covid-19 virus within 24 hours: Study https://www.google.com/amp/s/health.economictimes.indiatimes.com/amp/news/pharma/antiviral-drug-molnupiravir-blocks-covid-19-virus-within-24-hours-study/79583150

Ridgeback Biotherapeutics and Merck Announce Preliminary Findings from a Phase 2a Trial of Investigational COVID-19 Therapeutic Molnupiravir https://www.merck.com/news/ridgeback-biotherapeutics-and-merck-announce-preliminary-findings-from-a-phase-2a-trial-of-investigational-covid-19-therapeutic-molnupiravir/