ZEGROVY (Sunvozertinib): Terobosan Baru Terapi Target Atasi Resistensi pada Kanker Paru EGFR Exon20ins

Majalah Farmasetika — Terapi tertarget untuk penanganan kanker paru non-sel kecil (NSCLC), khususnya pada pasien dengan mutasi spesifik EGFR ekson 20 insertion (Exon20ins) telah menjadi jalan keluar baru. Sunvozertinib (ZEGROVY) adalah salah satu jawaban dari tantangan klinis yang ada dan telah disetujui oleh U.S. Food and Drug Administration (FDA) pada tahun 2025. Sinyal pertumbuhan kanker dapat dihambat karena kemampuannya dalam berikatan secara stabil dengan residu pada domain kinase EGFR. Profil keamanan ZEGROVY telah dibuktikan pada uji klinis dan menunjukkan bahwa paparan ZEGROVY pada 56% 121 pasien NSCLC dengan berbagai efek samping, dapat memberikan penurunan efek samping dengan pengelolaan dosis terapi. Terlepas dari efek samping yang tetap ada, kehadiran Sunvozertinib (ZEGROVY) menawarkan paradigma baru yang secara signifikan lebih unggul dibandingkan rejimen kemoterapi platinum yang sebelumnya digunakan.

Pendahuluan

Selama dua dekade terakhir, terapi tertarget (thargeted therapy) telah mengubah era penanganan kanker paru non-sel kecil (NSCLC), khususnya bagi pasien yang memiliki mutasi pada gen Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR). Berkat penghambat tirosin kinase (TKI) generasi awal, banyak pasien dengan mutasi EGFR klasik kini dapat menjalani hidup lebih panjang dengan kualitas yang lebih baik (Riess & Wakelee, 2022). Sayangnya, tidak semua pasien merasakan kemajuan ini.

Sebagian kelompok pasien dengan mutasi spesifik bernama EGFR ekson 20 insertion (exon20ins) justru menghadapi kenyataan pahit, seperti prognosis yang lebih buruk dan pilihan terapi yang sangat terbatas (Vyse & Huang, 2019). Mutasi ini menyebabkan resistensi terhadap TKI konvensional. Sehingga kemoterapi berbasis platinum kerap menjadi andalan utama, meski efektivitasnya belum optimal. Dalam menjawab tantangan klinis yang belum terpenuhi ini, Sunvozertinib menjadi sebuah terobosan pengobatan presisi yang dipasarkan dengan nama ZEGROVY.

Mekanisme dan Inovasi Sunvozertinib

Mutasi EGFR exon20ins mengakibatkan perubahan bentuk pada domain kinase EGFR. Alterasi ini menghambat ikatan obat-obatan tyrosine kinase inhibitor (TKI) generasi awal, sehingga memicu resistensi intrinsik terhadap terapi yang tersedia (Nagasaka & Zhu, 2021). Sunvozertinib hadir sebagai TKI generasi terbaru yang dirancang khusus untuk secara selektif dan poten menghambat mutasi EGFR exon20ins secara ireversibel (Yun et al., 2022). Desain molekulnya yang unik memungkinkan obat ini berikatan secara kovalen dan stabil dengan residu sistein-797 pada domain kinase EGFR, bahkan dalam kondisi bentuk yang telah diubah oleh mutasi. Dengan demikian, sinyal pertumbuhan sel kanker dapat dihambat secara efektif (Yang et al., 2022).

Efikasi Klinis dan Toksisitas Sunvozertinib

Efikasi Sunvozertinib telah dibuktikan melalui serangkaian uji klinis (Bauml et al., 2023). Sunvozertinib menunjukkan hasil superior pada uji klinis fase II untuk pasien yang telah gagal dengan terapi platinum (Zhou et al., 2022). Evaluasi keamanan klinis ZEGROVY telah dilakukan melalui uji klinis WU-KONG1, WU-KONG2, dan WU-KONG1B. Pengujian tersebut dilakukan dengan paparan ZEGROVY dosis 200 mg yang diberikan sekali sehari pada populasi sampel sebanyak 121 pasien NSCLC bermutasi EGFR exon20ins dengan reaksi merugikan seperti pneumonia, diare, ruam, dan penurunan nafsu makan. Secara keseluruh, pengujian klinis ini menunjukkan bahwa efek samping yang dialami pasien dapat dikelola melalui interupsi dosis ZEGROVY dan pengurangan dosis jika diperlukan (FDA, 2025). Sunvozertinib mencapai tingkat respons objektif (ORR), tingkat pengendalian penyakit (Disease Control Rate/DCR), serta durasi respons (DoR) yang menunjukkan keunggulan klinis nyata dibandingkan dengan kemoterapi (Li et al., 2022). Temuan lainnya juga semakin memperkuat data tersebut dan mengonfirmasi konsistensi aktivitas antitumor Sunvozertinib (Yang et al., 2022). Keunggulan signifikan lainnya terletak pada aktivitasnya terhadap metastasis sistem saraf pusat. Obat ini menunjukkan kemampuan penetrasi sawar darah-otak yang baik dan mampu menghasilkan respons objektif pada pasien dengan metastasis otak (Wang et al., 2022).

Layaknya TKI yang poten, Sunvozertinib memiliki profil efek samping yang memerlukan manajemen aktif. Efek samping yang paling sering dilaporkan meliputi diare, ruam, stomatitis, dan perubahan pada kuku. Sebagian besar efek samping ini termasuk dalam kategori ringan hingga sedang (tingkat 1-2) dan dapat dikendalikan dengan intervensi suportif atau penyesuaian dosis (Sabari et al., 2022). Efek samping serius yang membutuhkan pemantauan ketat adalah toksisitas paru interstitial (ILD) dan perpanjangan interval QT. Berdasarkan informasi pada label resmi FDA (2025) pemantauan rutin melalui pemeriksaan radiologis dan elektrokardiogram (EKG) sangat dianjurkan sebelum dan selama pengobatan untuk mendeteksi dini tanda-tanda toksisitas tersebut dan memastikan keamanan terapi.

Kebaruan dan Implikasi untuk Praktik Klinis

ZEGROVY merupakan suatu penghambat kinase yang diindikasikan untuk pengobatan metastasis NSCLC dengan mutasi EGFR exon20ins yang direkomendasikan untuk digunakan pada dosis 200 mg secara oral (sekali sehari) dengan disertai konsumsi bersama dengan makanan. Sediaan yang tersedia saat ini berupa tablet 150 mg dan 200 mg (FDA, 2025). Kehadiran Sunvozertinib (ZEGROVY) yang telah mendapatkan persetujuan dari FDA AS dan Badan POM RI pada tahun 2023 menjawab tantangan kritis dan menandai era baru pengobatan presisi di Indonesia. Terapi ini menawarkan paradigma baru yang secara signifikan lebih unggul dibandingkan rejimen kemoterapi platinum yang sebelumnya menjadi andalan. Selain itu, terapi ini juga menunjukkan keunggulan dalam mengontrol metastasis sistem saraf pusat, sesuatu yang cukup sulit dicapai dengan pengobatan kemoterapi. Kehadiran Sunvozertinib menegaskan prinsip fundamental personalized oncology dan menekankan pentingnya karakterisasi molekuler tumor yang komprehensif pada setiap pasien NSCLC (Pennell et al., 2019).

Kesimpulan

Sunvozertinib (ZEGROVY) merepresentasikan sebuah trobosan signifikan dalam tatalaksana NSCLC EGFR exon20ins. Kehadirannya dapat menutup celah terapi dan mengubah paradigma pengobatan yang awalnya bergantung pada kemoterapi menjadi terapi target yang presisi dan efektif. Meskipun tetap memerlukan manajemen toksisitas dan pemantauan yang ketat, manfaat klinis yang diberikan menjadikannya pilihan terapi yang nyata dalam pengobatan personalisasi, termasuk pada populasi pasien dengan metastasis sistem saraf pusat.

Daftar Pustaka

• Bauml, J. M., Cho, B. C., Park, K., Lee, D. H., Kim, S. W., & Su, W. C. (2022). Patient-Reported Outcomes from a Phase I/II Study of Sunvozertinib in EGFR Exon20 Insertion-Mutated Advanced NSCLC [Abstract]. The Lancet Oncology, 23(Suppl 1), S3. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(22)00559-1
• Li, B., Wang, Y., Li, S., Wang, H., Wang, Z., Zhou, J., Zhang, S., & Yang, J. (2022). Sunvozertinib in previously treated NSCLC with EGFR exon20 insertion mutations: Results from the first pivotal study. Journal of Clinical Oncology, 40, 9008. https://doi.org/10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.9008 
• Nagasaka, M., & Zhu, V. W. (2021). Beyond osimertinib: The development of third-generation EGFR tyrosine kinase inhibitors for advanced EGFR+ NSCLC. Journal of Thoracic Oncology, 16(5), 740–763. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2020.11.028 
• Pennell, N. A., Mutebi, A., Zhou, Z. Y., Ricculli, M. L., Tang, W., Wang, H., Guerin, A., Dalal, A. A., & Arnhart, T. (2019). Economic impact of next-generation sequencing versus single-gene testing for detection of EGFR mutations in US patients with advanced NSCLC. JCO Clinical Cancer Informatics, 3, 1–9. https://doi.org/10.1200/CCI.18.00115 
• Riess, J. W., & Wakelee, H. A. (2022). Emerging EGFR inhibitors for the treatment of EGFR exon20 insertion mutation-positive non-small cell lung cancer. Expert Opinion on Emerging Drugs, 27(2), 131–145. https://doi.org/10.1080/14728214.2022.2067154 
• Sabari, J. K., Santini, F. C., Schram, A. M., Bergagnini, I., Chen, R., & Mrad, C. (2022). Management of common adverse events related to novel EGFR tyrosine kinase inhibitors in NSCLC. The Oncologist, 27(5), 364–374. https://doi.org/10.1093/oncolo/oyac001 
• U.S. Food and Drug Administration. (2025). Highlights of Prescribing Information of ZEGROVY^TM (Sunvozertinib) Tablets, for Oral Use. U.S. Food and Drug Administration. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2025/219839s000lbl.pdf
• Vyse, S., & Huang, P. H. (2019). Targeting EGFR exon 20 insertion mutations in non-small cell lung cancer. Signal Transduction and Targeted Therapy, 4, 5. https://doi.org/10.1038/s41392-019-0038-9 
• Wang, M., Fan, Y., Sun, M., He, J., Liu, J., & Yang, J. (2022). A phase I/II study of Sunvozertinib in advanced NSCLC harboring EGFR exon20 insertion mutations. Journal of Thoracic Oncology, 17(9), S13–S14. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2022.07.049 
• Yang, J., Chen, J., He, J., Li, B., Zhang, G., & Zhou, C. (2022). Sunvozertinib for the treatment of NSCLC with EGFR exon20 insertion mutations after platinum-based chemotherapy. New England Journal of Medicine, 387(18), 1712–1722. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2206842 
• Yun, J., Lee, S. H., Kim, S. Y., Jeong, S. Y., Kim, J. H., Pyo, K. H., & Park, C. W. (2022). Preclinical characterization of Sunvozertinib, a novel irreversible EGFR inhibitor for EGFR exon20 insertion mutations. Molecular Cancer Therapeutics, 21(10), 1579–1587. https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-22-0183 
• Zhou, C., Li, X., Wang, Q., Gao, G., Zhang, J., & Chen, G. (2022, August). Primary results of Sunvozertinib in patients with platinum-based chemotherapy pretreated advanced NSCLC harboring EGFR exon20 insertion mutations (WU-KONG6) [Conference presentation abstract]. World Conference on Lung Cancer (WCLC) 2022, Vienna, Austria. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2022.07.050