Mengenal Liposom-PLGA-Cisplatin untuk Pengobatan Kanker Serviks Tertarget

Artikel Terkait

FDA Setujui Penggunaan Liposom Irinotecan untuk Kanker Adenokarsinoma Pankreas Metastatik

3 Maret 2024

Peran Polimer dalam Liposom untuk Penghantaran Obat Tertarget Sel Kanker

16 Juni 2020

Sistem Penghantaran Obat Baru Nanopartikel Hibrid Lipid-Polimer

26 Mei 2019

Majalah Farmasetika – Kanker serviks merupakan kanker yang tumbuh pada sel-sel di leher rahim dan merupakan salah satu jenis kanker yang paling mematikan pada wanita. Pengobatan kanker serviks dapat dilakukan dengan radioterapi, kemoterapi atau kombinasi keduanya.

Salah satu pengobatannya dengan Cisplatin (Cis) sebagai obat kemoterapi. Namun pengobatan Cisplatin dapat menyebabkan efek samping yang parah termasuk nefrotoksisitas, neurotoksisitas, ototoksisitas, mual dan muntah.

Selain itu, dapat dengan mudah masuk ke dalam sirkulasi darah yang menyebabkan kerusakan pada sel-sel normal, sehingga diperlukan sistem penghantaran yang baik untuk pembawaan Cisplatin ke sel kanker.

Sistem penghantaran bertarget menjadi solusi yang baik untuk pengiriman Cisplatin ke lokasi yang spesifik (sel kanker) dan meminimalisir efek samping pada sel-sel normal. Kombinasi PLGA-Liposom dalam bentuk nanopartikel yang memuat Cisplatin dan dimodifikasi dengan Avastin^® (suatu nanopartikel target L-PLGA-Cis-Avastin^®) dapat meningkatkan efisiensi terapeutik Cisplatin dan mengurangi toksisitas Cisplatin melalui penargetan molekuler VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), sehingga dapat berfungsi sebagai metode penargetan spesifik yang menjanjikan untuk pengobatan kanker serviks.

Kanker Serviks

Kanker serviks adalah kanker yang tumbuh pada sel-sel di leher rahim. Kanker ini merupakan salah satu jenis kanker yang paling mematikan pada wanita yang mewakili keganasan dari kanker ginekologi, selain kanker payudara. Sebuah studi pada tahun 2015 mengungkapkan bahwa sekitar 90% kematian akibat kanker serviks terjadi di negara berkembang ^[1].

Pengobatan kanker serviks dapat dilakukan dengan radioterapi, kemoterapi atau kombinasi keduanya. Secara klinis pengobatan kanker serviks, sejumlah obat kemoterapi telah diterapkan. Namun, toksisitas tinggi dan efek samping sering menjadi masalah utama dalam pengobatan kemoterapi ^[2].

Kemoterapi

Kemoterapi adalah salah satu prosedur pengobatan yang paling umum diberikan pada pasien penderita kanker. Salat satu obat kemoterapi yang digunakan adalah Cisplatin. Cisplatin atau (SP-4-2)-diamminedichloroplatinum(II) termasuk dalam kelompok obat antikanker berbasis platina yang banyak digunakan sebagai obat kemoterapi untuk pengobatan berbagai penyakit ganas, termasuk kanker serviks.

Cisplatin menginduksi sitotoksisitas melalui interferensi transkripsi dan/atau mekanisme replikasi DNA.

Interaksi obat Cisplatin dan pembentukan DNA hasil adisi DNA dalam aktivasi beberapa jalur transduksi sinyal yang terlibat dalam apoptosis. Meskipun Cisplatin telah dipilih sebagai obat pada lini pertama untuk pengobatan kanker serviks.

Namun pengobatan Cisplatin dapat menyebabkan efek samping yang parah termasuk nefrotoksisitas, neurotoksisitas, ototoksisitas, mual dan muntah.

Selain itu, karena memiliki berat molekul yang kecil, waktu retensi tumor menjadi sangat singkat, dan dapat dengan mudah masuk ke dalam sirkulasi darah yang menyebabkan kerusakan pada sel-sel normal.

Beberapa efek samping yang merugikan tetap menjadi masalah utama pengobatan kanker dengan Cisplatin. Masalah tersebut dapat diatasi melalui terapi kombinasi Cisplatin dengan obat lain dan/atau metode untuk memperbaiki sistem penghantaran obat^[2].

Sistem Penghantaran Obat Bertarget

Sistem penghantaran obat bertarget (targeted drug delivery) adalah suatu sistem pemberian obat yang ditargetkan ke lokasi tertentu, yang menyebabkan efisiensi yang lebih tinggi daripada sistem penghantaran obat konvensional.

Pada umumnya sistem ini mengatasi kekurangan dari sistem konvensional. Dimana pada sistem penghantaran obat konvensional, obat akan terdistribusi secara merata ke seluruh tubuh sehingga menyebabkan efisiensi yang rendah.

Sistem penghantaran obat bertarget memiliki spesifikasi lokasi pengiriman, hal ini akan bermanfaat pada aplikasi pengobatan kanker serviks, karena akan meminimalisir efek samping pada sel-sel normal dan obat hanya akan dikirim ke lokasi sel kanker serviks.

Untuk melakukan pengiriman ke sel kanker serviks, diperlukan yang namanya kendaraan (vehicle) dengan syarat harus biokompatibel, biodegradable, non-imunogenik, dan non-tosik. Salah satu vehicle yang sering digunakan adalah liposom. Selain itu, ada beberapa vehicle seperti : DNA buatan, fullerence (C₆₀), solid lipid nanopartikel, nanoshells, dan nanogel.

Liposom dan Klasifikasinya

Liposom adalah struktur vesikel bilayer yang dibuat dari fosfolipid yang meliputi inti hidrofilik. Liposom bersifat biokompatibel dan banyak digunakan dalam aplikasi biomedis^[3].

Dinding bilayer lipid dari liposom dapat mempertahankan lingkungan mikro, dimana obat-obatan yang terkandung dalam lingkungan mikro ini dapat meningkatkan stabilitas. Liposom memiliki efisiensi tinggi dalam internalisasi seluler melalui endositosis dengan cara interaksi membran lipid sel dan dinding liposom-lipid.

Gambar struktur liposom sebagai sistem penargetan obat ^[4].

Liposom terdiri dari beberapa jenis, diantaranya :

1. Liposom konvensional, adalah struktur liposom yang hanya terdiri dari fosfolipid bilayer.
2. Liposom stealth, adalah sturktur liposom yang dimodifikasi dengan polimer dipermukaan terluar.
3. Liposom bertarget, adalah struktur liposom yang dimodifikasi pada permukaannya menggunakan targeting agent (ligan yang sesuai).
4. Liposom termosensitif, adalah penggunaan temperatur sebagai pemicu untuk melepaskan obat dari liposom termosensitif.
5. Liposom pH sensitif, adalah komposisi lipid yang dapat menjadi tidak stabil ketika pH eksternal diubah (biasanya dari pH netral atau sedikit basa ke pH asam)

Poly lactic-coglycolic acid (PLGA)

Poly lactic-coglycolic acid (PLGA) adalah polimer biodegradable yang telah digunakan sebagai pembawa pengiriman obat.

Diantara banyak polimer yang dapat terurai secara hayati, PLGA digunakan secara luas dalam pengobatan klinis karena merupakan kopolimer yang disetujui FDA (Food and Drug Administration). PLGA memiliki karakteristik degradasi yang menguntungkan sehingga memberikan keuntungan untuk digunakan sebagai sistem pengiriman obat berkelanjutan dan dapat digunakan untuk enkapsulasi obat hidrofobik^[5].

Nanopartikel

Nanopartikel merupakan partikel koloid yang memiliki ukuran diameter 1-10 nm, dan diformulasikan dengan menggunakan polimer biodegradable.

Penghantaran obat dengan menggunakan nanopartikel berguna untuk meningkatkan efektivitas, efisiensi obat yang diaplikasikan, dan meningkatkan keamanan obat dengan mencegah obat untuk bereaksi pada tempat yang tidak diharapkan. Teknologi penghantaran obat menggunakan nanopartikel sukses digunakan pada terapi kanker^[6].

Kombinasi PLGA dan Liposom sebagai Pembawa untuk Pengiriman Cisplatin pada Sel Kanker Serviks

Sifat yang dimiliki PLGA dan liposom memberikan keunggulan tersendiri dan dapat digunakan sebagai sistem penghantaran obat bertarget.

Pemberian obat Cisplatin ke lokasi yang spesifik (sel kanker) dapat menggunakan nanopartikel PLGA sebagai inti untuk enkapsulasi obat hidrofobik (Cisplatin). Nanopartikel yang diperoleh kemudian dilapisi dengan lipid film tipis untuk menghasilkan dinding liposom.

Profil molekuler kanker dapat digunakan sebagai target pengobatan kanker untuk meningkatkan spesifisitas PLGA-liposom sebagai sistem penghantaran obat bertarget.

Pada tumor solid, overekspresi faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) dan reseptornya (VEGF-R) telah dilaporkan pada beberapa kanker termasuk kanker payudara dan serviks.

Oleh karena itu, molekul-molekul ini menjadi target obat antibodi terapeutik, seperti Bevacizumab (Avastin^® sebagai anti-VEGF). Baru-baru ini, penerapan Avastin^® telah mampu meningkatkan kelangsungan hidup pasien kanker serviks secara keseluruhan ^[7].

Skema nanopartikel yang dimuat Cisplatin yang dienkapsulasi dalam liposom terkonjugasi Avastin^{® [2]}.

Nanopartikel liposom modifikasi PLGA yang memuat Cisplatin (Cis) dengan penargetan molekuler telah dikembangkan untuk terapi kanker serviks yang tepat.

Sistem nanopartikel ini terdiri dari nanopartikel PLGA yang memuat Cisplatin (untuk efek terapeutik) yang dikemas dalam liposom yang dimodifikasi Avastin^® (untuk penargetan molekul VEGF).

Studi in vitro dan in vivo telah menunjukkan bahwa nanopartikel yang dimodifikasi dapat meningkatkan spesifisitas untuk sel yang mengekspresikan VEGF secara berlebih dan oleh karena itu digunakan untuk aktivitas antitumor.

Nanopartikel target L-PLGA-Cis-Avastin^® juga telah meningkatkan internalisasi seluler dan akumulasi yang lebih tinggi pada tumor xenograft setelah pemberian sistemik, serta dapat melawan kanker serviks dengan menghambat pertumbuhan tumor xenograft.

Secara keseluruhan, sistem nanopartikel yang dimodifikasi ini dapat meningkatkan efisiensi terapeutik Cisplatin dan mengurangi toksisitasnya melalui penargetan molekuler. Sistem nanopartikel ini dapat berfungsi sebagai metode penargetan spesifik yang menjanjikan untuk pengobatan kanker serviks^[2].

Kesimpulan

Sistem penghantaran obat bertarget menjadi solusi terbaik untuk pengiriman Cisplatin ke lokasi yang spesifik (sel kanker) dan meminimalisir efek samping pada sel-sel normal.

Penghantaran obat bertarget melalui kombinasi PLGA-Liposom dalam bentuk nanopartikel yang memuat Cisplatin dan dimodifikasi dengan Avastin^® (suatu Nanopartikel target L-PLGA-Cis-Avastin^®), dapat meningkatkan efisiensi terapeutik Cisplatin dan mengurangi toksisitas Cisplatin melalui penargetan molekuler VEGF, sehingga dapat berfungsi sebagai metode penargetan spesifik yang menjanjikan untuk pengobatan kanker serviks.

Referensi :

[1] P.A. Cohen, A. Jhingran, A. Oaknin, and L. Denny, 2019, Cervical cancer, The
Lancet, 393: 169–182.

[2] Paweena Dana, Suphawadee Bunthot, Kunat Suktham, Suvimol Surassmo,
Teerapong Yata, Katawut Namdee, Werayut Yingmema, Thunyatorn Yimsoo,
Uracha R. Ruktanonchai, Sith Sathornsumetee, and Nattika Saengkrit , 2020,
Active targeting liposome-PLGA composite for cisplatin delivery
againstcervical cancer, Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, 196: 1 – 8.

[3] G. Bozzuto, and A. Molinari, 2015, Liposomes as nanomedical devices,
Internatinoal Journal Nanomedicine, 10: 975–999.

[4] Mi-Kyung Lee, 2020, Liposomes for Enhanced Bioavailability of Water-
Insoluble Drugs: In Vivo Evidence and Recent Approaches, Pharmaceutical,
12:1-30.

[5] H.K. Makadia, and S.J. Siegel, 2011, Poly lactic-co-Glycolic acid (PLGA) as
biodegradable controlled drug delivery carrier, Polymers, 3: 1377–1397.

[6] Astri S. Inggriani, dan Patihul Husni, 2016, Artikel Review: Formulasi
Nanopartikel untuk Terapi Kanker, Farmaka, 14: 127 – 35.

[7] S. Kommoss, B. Winterhoff, A.L. Oberg, G.E. Konecny, C. Wang, S.M. Riska,
J.B. Fan, M.J. Maurer, C. April, and V. Shridhar, 2018, Bevacizumab may
differentially improve ovarian Cancer outcome in patients with proliferative
and mesenchymal molecular subtypes, Clinical Cancer Research, 23: 3794–
3801.