Info Farmasi Terkini Berbasis Ilmiah dan Praktis Majalah Farmasi Online Pertama di Indonesia
Artikel Terkait
Majalah Farmasetika – Kanker adalah sekelompok banyak penyakit yang berbeda yang ditandai dengan pertumbuhan sel yang tidak terkendali, invasi jaringan lokal, dan metastasis jauh. Kanker yang paling umum adalah kanker prostat, payudara, dan paru-paru.
Kanker paru-paru adalah penyebab utama kematian akibat kanker pada pria dan wanita di Amerika Serikat. Tingkat kelangsungan hidup 5 tahun secara keseluruhan untuk semua jenis kanker paru-paru adalah sekitar 18%. Merokok sigaret bertanggung jawab atas sebagian besar kanker paru-paru. Berhenti merokok harus didorong, terutama pada mereka yang menerima pengobatan kuratif (yaitu, Kanker paru-paru non small cell stadium I sampai IIIA [NSCLC] dan kanker paru-paru sel kecil stadium terbatas [SCLC]).
NSCLC adalah jenis kanker paru-paru yang paling sering didiagnosis (sekitar 80%). NSCLC biasanya memiliki tingkat pertumbuhan yang lebih lambat dan waktu penggandaan dari SCLC. Skrining tahunan dengan pencitraan computed tomography (LDCT) dosis rendah saat ini direkomendasikan untuk mengidentifikasi kanker paru-paru pada individu berisiko tinggi. Namun, penelitian yang sedang berlangsung mengevaluasi frekuensi optimal dan durasi, dan efek dari tes positif palsu.
Keputusan pengobatan untuk NSCLC dipandu oleh stadium penyakit, histologi (skuamosa atau non skuamosa), dan fitur molekuler (PD-L1, EGFR, ALK, BRAF, NTRK, dan ROS1) tumor. Faktor spesifik pasien (misalnya, status kinerja, kondisi komorbiditas) juga harus dipertimbangkan saat mengembangkan rencana perawatan.
Kanker paru-paru stadium awal memiliki tingkat kesembuhan tertinggi, setelah pembedahan reseksi tumor dengan atau tanpa kemoterapi untuk NSCLC dan kemoradioterapi untuk SCLC. Imunoterapi dengan anti-programmed-death 1 (PD-1) yang menargetkan antibodi monoklonal direkomendasikan sebagai pengobatan lini pertama metastasis NSCLC yang PD-L1 positif. Imunoterapi dapat ditambahkan ke platinum doublet pada pasien dengan tumor yang tidak memiliki target mutasi genetik dan PD-L1 negatif. Pasien dengan SCLC stadium luas dapat menerima imunoterapi baik dengan platinum doublet sebagai terapi lini pertama atau sendiri sebagai terapi lini kedua.
Terapi yang ditargetkan untuk NSCLC stadium lanjut lebih disukai daripada doublet berbasis platinum atau imunoterapi sebagai terapi lini pertama pada pasien yang tumornya memiliki mutasi genetik yang dapat ditargetkan seperti penghapusan EGFR ekson 19 atau mutasi substitusi ekson 21 (L858R), atau mutasi pada ALK, BRAF, NTRK, atau ROS1. Perawatan pasien harus optimal termasuk pengelolaan efek samping dari terapi obat. Efek samping dapat menyebabkan keterlambatan dalam administrasi pengobatan, meningkatkan morbiditas, dan berkontribusi pada kegagalan pengobatan (Dipiro et al., 2020).
Pada tanggal 3 Februari 2021, Merck KGaA, Darmstadt, Jerman, perusahaan sains dan teknologi terkemuka, hari ini mengumumkan bahwa US Food and Drug Administration (FDA) telah menyetujui TEPMETKO® (tepotinib) setelah tinjauan prioritas untuk pengobatan pasien dewasa dengan kanker paru-paru non-sel kecil metastatik (NSCLC) menyimpan transisi mesenchymal-epithelial (MET) ekson 14 melewatkan perubahan. Indikasi ini disetujui berdasarkan persetujuan yang dipercepat berdasarkan tingkat respons keseluruhan dan durasi respons. Persetujuan lanjutan untuk indikasi ini mungkin bergantung pada verifikasi dan deskripsi manfaat klinis dalam uji konfirmasi.
Persetujuan tersebut didasarkan pada hasil dari studi VISION Fase II yang sangat penting yang mengevaluasi TEPMETKO sebagai monoterapi pada pasien dengan NSCLC lanjut dengan perubahan skipping METex14.
“Metex14 skipping terjadi pada sekitar 3% hingga 4% kasus NSCLC, dan pasien dengan kanker paru agresif ini sering berusia lanjut dan menghadapi prognosis klinis yang buruk,” kata Paul K. Paik, MD, peneliti utama VISION dan Direktur Klinis, Onkologi Toraks Layanan, Pusat Kanker Memorial Sloan Kettering. “Ada kebutuhan mendesak untuk perawatan yang ditargetkan yang memiliki potensi untuk menghasilkan aktivitas anti-tumor yang tahan lama dan meningkatkan kehidupan pasien dengan penyakit yang menantang ini. TEPMETKO menawarkan pilihan terapi baru yang penting dan disambut baik untuk pasien dengan NSCLC metastatik yang menyimpan mutasi genetik ini.”
TEPMETKO adalah inhibitor MET pertama dan satu-satunya yang disetujui FDA. Kemanjuran ditunjukkan dalam uji coba VISION (NCT02864992), multi-cohort, single-arm, non-randomized, open-label study yang mendaftarkan 152 pasien dengan NSCLC lanjut atau metastasis dengan MET exon 14 melewatkan perubahan. Pasien menerima dua tablet tepotinib 225 mg (450 mg) secara oral sekali sehari sampai perkembangan penyakit atau toksisitas yang tidak dapat diterima.
Dalam penelitian tersebut, TEPMETKO menunjukkan tingkat respons keseluruhan sebesar 43% (95% CI, 32-56) pada pasien yang belum pernah menggunakan pengobatan (n=69) dan 43% (95% CI, 33-55) pada pasien yang sebelumnya dirawat (n =83). Durasi rata-rata response (DOR) adalah 10,8 bulan (95% CI, 6,9-NE) dan 11,1 bulan (95% CI, 9,5-18,5) di antara pasien yang belum pernah diobati dan pasien yang sebelumnya diobati. Durasi respons enam bulan atau lebih terjadi di antara 67% pasien yang naif pengobatan dan 75% pasien yang pernah diobati sebelumnya, dan durasi respons sembilan bulan atau lebih terjadi di antara 30% pasien yang naif pengobatan dan 50% pasien yang sebelumnya dirawat.
Pengobatan yang sudah ada
- Etoposide (Etoposid)
- Indikasi
Digunakan dalam kombinasi dengan agen kemoterapi lainnya dalam pengobatan tumor testis refrakter dan sebagai pengobatan lini pertama pada pasien dengan kanker paru-paru sel kecil. Juga digunakan untuk mengobati keganasan lain seperti limfoma, leukemia non-limfositik, dan glioblastoma multiforme.
- Rekomendasi dosis
Penggunaan etoposid tergantung pada jadwal yaitu apabila lebih lama dari tiga sampai lima hari, maka menjadi lebih aktif. Dosis intravena adalah 375-500 mg/m2 selama tiga sampai lima hari (90-120 mg/m2 per hari), diulang setiap tiga minggu.
- Efek samping
Efek samping termasuk alopecia, sembelit, diare, mual dan muntah, serta keganasan sekunder (leukemia).
- Mekanisme
Etoposide menghambat DNA topoisomerase II, sehingga menghambat re-ligasi DNA. Hal ini menyebabkan kesalahan kritis dalam sintesis DNA pada tahap pembelahan sel premitosis dan dapat menyebabkan apoptosis sel kanker.
- Interaksi obat
Digoksin, siklosporin, antikoagulan, barbiturat, antiepilepsi, antipsikotik.
- Kontraindikasi
Gangguan fungsi hati berat, kehamilan, dan menyusui
TEPMETKO® (tepotinib)
Indikasi TEPMETKO adalah inhibitor kinase yang diindikasikan untuk pengobatan pasien dewasa dengan kanker paru-paru non-sel kecil metastatik (NSCLC) yang menyimpan transisi mesenchymal epithelial (MET) ekson 14 melewatkan perubahan. Indikasi ini disetujui berdasarkan persetujuan yang dipercepat berdasarkan tingkat respons keseluruhan dan durasi respons. Persetujuan lanjutan untuk indikasi ini mungkin bergantung pada verifikasi dan deskripsi manfaat klinis dalam uji konfirmasi.
Efek samping yang paling umum (≥ 20% pasien) adalah edema, kelelahan, mual, diare, nyeri muskuloskeletal, dan dispnea. Tepotinib juga dapat menyebabkan penyakit paru interstisial, hepatotoksisitas, dan toksisitas embrio-janin. Efek samping yang relevan secara klinis pada <10% pasien yang menerima TEPMETKO termasuk ILD/pneumonitis, ruam, demam, pusing, pruritus, dan sakit kepala.
Rekomendasi dosis TEPMETKO yang dianjurkan adalah 450 mg per oral sekali sehari dengan makanan. Instruksikan pasien untuk meminum dosis TEPMETKO mereka pada waktu yang kira-kira sama setiap hari dan menelan tablet utuh. Jangan mengunyah, menghancurkan atau membelah tablet. Anjurkan pasien untuk tidak meminum dosis yang terlewat dalam waktu 8 jam dari dosis terjadwal berikutnya. Jika muntah terjadi setelah mengambil dosis TEPMETKO, menyarankan pasien untuk mengambil dosis berikutnya pada waktu yang dijadwalkan.
Mekanisme Aksi tepotinib adalah inhibitor kinase yang menargetkan MET, termasuk varian dengan perubahan skipping exon 14. Tepotinib menghambat fosforilasi MET yang bergantung pada faktor pertumbuhan hepatosit (HGF) dan jalur pensinyalan yang bergantung pada MET. Tepotinib juga menghambat melatonin 2 dan reseptor imidazolin 1 pada konsentrasi yang dapat dicapai secara klinis. Secara in vitro, tepotinib menghambat proliferasi sel tumor, pertumbuhan abnormal, dan migrasi sel tumor yang bergantung pada MET. Pada tikus yang ditanamkan dengan garis sel tumor dengan aktivasi onkogenik MET, termasuk METex14 melewatkan perubahan, tepotinib menghambat pertumbuhan tumor, menyebabkan penghambatan berkelanjutan dari fosforilasi MET, dan menurunkan pembentukan metastase.
Berdasarkan penelitian terhadap hewan uji didapatkan bahwa TEPMETKO dapat menyebabkan kerusakan janin bila diberikan kepada wanita hamil. Pemberian tepotinib oral ke kelinci hamil selama periode organogenesis mengakibatkan malformasi (teratogenisitas) dan anomali pada paparan ibu kurang dari paparan manusia berdasarkan area di bawah kurva (AUC) pada dosis klinis harian 450 mg. Namun tidak ada data yang tersedia tentang penggunaan obat ini pada wanita hamil.
Tidak ada data mengenai sekresi tepotinib atau metabolitnya dalam ASI atau pengaruhnya terhadap bayi yang disusui atau produksi ASI. Anjurkan wanita untuk tidak menyusui selama pengobatan dengan TEPMETKO dan selama satu minggu setelah dosis terakhir. Pada wanita dan pria dengan pasangan wanita yang memiliki potensi reproduksi untuk menggunakan kontrasepsi yang efektif selama pengobatan TEPMETKO dan selama satu minggu setelah dosis akhir.
Keamanan dan kemanjuran TEPMETKO pada pasien anak belum ditetapkan. Tidak ada perbedaan penting secara klinis dalam keamanan atau kemanjuran yang diamati antara pasien berusia 65 tahun atau lebih tua dan pasien yang lebih muda. Pada pasien gangguan ginjal ringan atau sedang (klirens kreatinin [CLcr] 30 hingga 89 mL/menit dan pasien dengan gangguan hati ringan (Child Pugh Kelas A) atau sedang (Child Pugh Kelas B) tidak terdapat modifikasi dosis.
Berikut ini adalah peringatan dan pencegahan yang harus diperhatikan dalam penggunaan TEPMETKO® (tepotinib) :
- Penyakit Paru Interstisial/Pneumonitis
Penyakit Paru Interstisial/pneumonitis dapat berakibat fatal pada pasien yang diobati dengan tepmetko. Penyakit tersebut terjadi pada 2,2% pasien yang diobati dengan tepmetko, dengan satu pasien mengalami peristiwa tingkat 3 atau lebih tinggi; peristiwa ini mengakibatkan kematian. Empat pasien (0,9%) dihentikan untuk penggunaan tepmetko karena penyakit paru interstisial/pneumonitis. Pantau pasien untuk gejala paru baru atau yang memburuk yang menunjukkan penyakit paru interstisial/pneumonitis (misal sesak, batuk, demam). Segera hentikan tepmetko pada pasien dengan dugaan penyakit paru interstisial/pneumonitis dan hentikan secara permanen jika tidak ada penyebab potensial lain dari penyakit paru interstisial/pneumonitis yang teridentifikasi .
- Hepatotoksisitas
Hepatotoksisitas terjadi pada pasien yang diobati dengan TEPMETKO. Peningkatan alanine aminotransferase (ALT) dan peningkatan aspartat aminotransferase (AST) terjadi pada 13% pasien diobati yang dengan TEPMETKO. Peningkatan ALT/AST grade 3 atau 4 terjadi pada 4,2% pasien. Terdapat hal fatal yaitu reaksi gagal hati yang terjadi pada satu pasien (0,2%). Tiga pasien (0,7%) dihentikan pengobatan TEPMETKO karena peningkatan ALT/AST. Pantau tes fungsi hati (termasuk ALT, AST, dan bilirubin total) sebelum memulai TEPMETKO, setiap 2 minggu selama 3 bulan pertama pengobatan, kemudian sebulan sekali atau sesuai indikasi klinis, dengan pengujian yang lebih sering pada pasien yang mengalami peningkatan transaminase atau bilirubin.
- Toksisitas Embrio-Janin
Berdasarkan temuan dalam penelitian pada hewan dan mekanisme kerjanya, TEPMETKO dapat menyebabkan kerusakan janin ketika diberikan pada ibu hamil. Pemberian tepotinib oral ke kelinci hamil selama periode organogenesis mengakibatkan malformasi (teratogenisitas) dan anomali pada eksposur kurang dari paparan manusia berdasarkan area di bawah kurva (AUC) pada dosis klinis harian 450 mg. Wanita hamil disarankan untuk menggunakan kontrasepsi yang efektif selama pengobatan dengan TEPMETKO dan selama satu minggu setelah dosis terakhir.
Berikut ini adalah interaksi obat dengan TEPMETKO® (tepotinib) :
- Efek Obat Lain terhadap TEPMETKO
Efek inhibitor CYP3A kuat atau inhibitor P-gp pada TEPMETKO belum dipelajari secara klinis. Namun, metabolisme dan data in vitro melaporkan bahwa penggunaan bersamaan dengan obat penghambat CYP3A kuat dan penghambat P-gp dapat meningkatkan paparan tepotinib yang dapat meningkatkan insiden dan keparahan reaksi merugikan dari TEPMETKO. Hindari penggunaan bersamaan dari TEPMETKO dengan inhibitor CYP3A kuat dan inhibitor P-gp.
- Efek TEPMETKO pada Obat Lain
Tepotinib adalah penghambat P-gp. Penggunaan TEPMETKO secara bersamaan meningkatkan konsentrasi P-gp substrat, yang dapat meningkatkan insiden dan keparahan efek samping reaksi substrat ini. Hindari penggunaan TEPMETKO secara bersamaan dengan substrat P-gp tertentu di mana perubahan konsentrasi minimal dapat menyebabkan toksisitas yang serius atau mengancam jiwa jika digunakan bersamaan.
DAFTAR PUSTAKA
DiPiro, J. T., Yee, G. C., Posey, L. M., Haines, S. T., Nolin, T. D., Ellingrod, V. L. 2020. Pharmacotherapy A Pathophysiological Approach 11th Edition. New York: McGraw Hill.
FDA. 2021. FDA grants accelerated approval to tepotinib for metastatic non-small cell lung cancer. Diakses secara online di https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-tepotinib-metastatic-non-small-cell-lung-cancer [Diakses pada 8 Oktober 2021].
Merck KGaA. 2021. Press Release Tempmetko®. Diakses secara online di https://www.emdgroup.com/en/news/tepotinib-fda-approval-metex14-03-02-2021.html [Diakses pada 8 Oktober 2021].
Drugbank. 2021. Etoposide. Diakses secara online di https://go.drugbank.com/drugs/DB00773 [Diakses pada 8 Oktober 2021].
Pionas. 2015. Interaksi Obat. iakses secara online di http://pionas.pom.go.id/ioni/lampiran-1-interaksi-obat-0?cari[obat1]=etoposid&cari[obat2]=&op=Cari [Diakses pada 8 Oktober 2021].
