Artikel Terkait
Majalah Farmasetika – Studi stabilitas obat memastikan terjaganya kualitas, keamanan, dan kemanjuran produk sepanjang masa penyimpanan. Studi stabilitas dianggap sebagai prasyarat untuk penerimaan dan persetujuan dari setiap produk farmasi. Studi-studi ini harus dilakukan secara terstruktur mengikuti pedoman yang dikeluarkan oleh ICH, WHO, dan atau lembaga lain. Pentingnya berbagai metode untuk pengujian stabilitas produk farmasi, pedoman yang dikeluarkan untuk pengujian stabilitas dan aspek lain yang terkait dengan stabilitas produk farmasi akan disajikan secara ringkas dalam tinjauan ini.
Pendahuluan
Pengujian stabilitas produk farmasi adalah seperangkat prosedur yang kompleks yang melibatkan biaya yang cukup besar, konsumsi waktu, dan keahlian ilmiah untuk membangun kualitas, kemanjuran, dan keamanan dalam formulasi obat. Keberhasilan ilmiah dan komersial produk farmasi hanya dapat dipastikan dengan pemahaman tentang proses pengembangan obat dan banyak sekali hal penting terkait rencana pengembangan yang komprehensif. Langkah paling penting selama tahap pengembangan meliputi analisis farmasi dan studi stabilitas yang diperlukan untuk menentukan dan memastikan identitas, potensi dan kemurnian bahan, serta produk yang diformulasikan (Singh et al., 2000). Stabilitas produk farmasi dapat didefinisikan sebagai kemampuan suatu formulasi dalam sistem wadah/penutupan tertentu untuk tetap berada dalam spesifikasi fisik, kimia, mikrobiologi, toksikologi, pelindung dan informasinya (Kommanaboyina et al., 1999). Dengan kata lain, stabilitas diartikan sebagai sejauh mana suatu produk dapat bertahan dalam batas-batas yang ditentukan, selama periode penyimpanan dan penggunaannya, sifat dan karakteristik yang sama yang dimiliki pada saat produksinya. Pengujian stabilitas akan mengevaluasi pengaruh faktor lingkungan pada kualitas zat obat atau produk formulasi yang digunakan untuk memprediksi umur simpannya, menentukan kondisi penyimpanan yang tepat, dan menyarankan instruksi pelabelan. Selain itu, data yang dihasilkan selama pengujian stabilitas merupakan persyaratan penting untuk persetujuan peraturan dari setiap obat atau formulasi (Singh et al., 2000). Faktor-faktor yang mempengaruhi stabilitas produk farmasi sangat kompleks yaitu meliputi stabilitas bahan aktif; interaksi antara bahan aktif dan eksipien, proses pembuatan, jenis bentuk sediaan, sistem wadah/penutupan yang digunakan untuk pengemasan, kondisi cahaya, panas, dan kelembaban selama proses distribusi, penyimpanan dan penanganan. Selain itu, reaksi degradasi seperti oksidasi, reduksi, hidrolisis atau rasemisasi dapat memainkan peran penting dalam stabilitas produk farmasi. Konsidi seperti konsentrasi reaktan, pH, radiasi, katalis dll, bahan baku digunakan, dan lamanya waktu antara pembuatan dan penggunaan produk juga dapat berpengaruh terhadap stabilitas. Suatu produk farmasi dapat mengalami perubahan penampilan, konsistensi, kandungan keseragaman, kejernihan (larutan), kadar air, ukuran dan bentuk partikel, pH, integritas kemasan, sehingga mempengaruhi stabilitasnya. Perubahan fisik tersebut mungkin karena efek dari getaran, abrasi dan fluktuasi suhu seperti pembekuan, pencairan atau geser dll. Reaksi kimia seperti solvolisis, oksidasi, reduksi, rasemisasi dll yang terjadi pada produk farmasi dapat menyebabkan pembentukan produk degradasi, hilangnya potensi bahan aktif farmasi (API), hilangnya aktivitas eksipien, dll (Carstensen et al., 2000). Stabilitas suatu produk farmasi juga dapat dipengaruhi aktivitas mikrobiologis seperti pertumbuhan mikroorganisme pada produk yang tidak steril (Matthews et al., 1999).
Pentingnya Uji Stabilitas
Alasan utama pengujian stabilitas yaitu sebagai bentuk kepedulian terhadap kesejahteraan pasien yang menderita penyakit yang dirancang untuk produk tersebut. Terlepas dari degradasi produk yang tidak stabil menjadi produk dekomposisi toksik, hilangnya aktivitas hingga tingkat 85% dari yang diklaim pada label dapat menyebabkan kegagalan terapi yang mengakibatkan kematian seperti tablet nitrogliserin untuk angina dan serangan jantung. Karena masalah ini, maka telah menjadi persyaratan resmi untuk menyediakan data yang ditujukan untuk tipe2 uji stabilitas khusus bagi badan regulasi sebelum persetujuan suatu produk baru. Alasan kedua adalah untuk melindungi reputasi produsen dengan memastikan bahwa produknya bisa mempertahankan kesesuaiannya untuk digunakan secara fungsional selama masih ada di pasar. Manfaat lain dari studi stabilitas pada tahap pengembangan atau produk dipasarkan adalah untuk menyediakan database yang mungkin bernilai dalam pemilihan formulasi, eksipien, dan sistem wadah untuk pengembangan produk baru. (Singh et al. , 2000; Carstensen et al., 2000).
Metode Uji Stabilitas
Pengujian stabilitas adalah prosedur rutin yang dilakukan pada zat atau produk obat dan digunakan pada berbagai tahap pengembangan produk. Pada tahap awal, pengujian stabilitas yang dipercepat (suhu dan/atau kelembaban yang relatif tinggi) digunakan untuk menentukan jenis produk degradasi yang mungkin ditemukan setelah penyimpanan jangka panjang. Tujuan utama dari pengujian stabilitas farmasi adalah untuk memberikan jaminan bahwa produk akan tetap pada tingkat kualitas yang dapat diterima selama periode di mana produk tersebut tersedia di (Kommanaboyina et al., 1999). Berdasarkan pada tujuan dan langkah-langkah, prosedur pengujian stabilitas telah dikategorikan ke dalam empat jenis sebagai berikut.
-
Uji Stabilitas Jangka Panjang
Pengujian stabilitas jangka panjang biasanya dilakukan untuk durasi di mana k1 dan k2 (konstanta laju) pada suhu T1 dan T2 yang lebih lama dari periode pengujian untuk memungkinkan degradasi produk yang signifikan di bawah kondisi penyimpanan yang disarankan. Periode pengujian tergantung pada stabilitas produk yang harus cukup lama untuk menunjukkan bahwa tidak ada degradasi terukur yang terjadi. Selama pengujian, data dikumpulkan pada frekuensi yang sesuai sehingga analisis mampu membedakan ketidakstabilan dari ambiguitas yang ada. Keabsahan data dapat ditingkatkan dengan memasukkan satu batch bahan acuan yang telah memiliki karakteristik stabilitasnya. Stabilitas bahan acuan mencakup stabilitas reagen serta konsistensi kinerja instrumen yang akan digunakan selama periode pengujian stabilitas (Anderson et al., 1991).
-
Uji Stabilitas dipercepat
Dalam pengujian stabilitas yang dipercepat, suatu produk diamati pada beberapa temperature tinggi yang menyebabkan kegagalan produk. Hal ini dilakukan untuk membuat produk berada pada kondisi yang mempercepat degradasi. Informasi ini kemudian diproyeksikan untuk memprediksi umur simpan atau digunakan untuk membandingkan stabilitas relatif dari formulasi alternatif. Selain suhu, kondisi tekanan yang diterapkan selama pengujian stabilitas dipercepat adalah kelembaban, cahaya, agitasi, gravitasi, pH dan paket (Kommanaboyina et al., 1999). Dalam pengujian stabilitas yang dipercepat, sampel diberikan tekanan, didinginkan setelah diberi tekanan, dan kemudian diuji secara bersamaan. Karena durasi analisisnya pendek, kemungkinan ketidakstabilan dalam sistem pengukuran berkurang dibandingkan dengan pengujian stabilitas jangka Panjang (Anderson et al., 1991).
-
Uji Stabilitas Retained Sample
Uji ini adalah perlakuan biasa untuk setiap produk yang dipasarkan yang memerlukan data stabilitas. Dalam penelitian ini setidaknya satu batch sampel uji stabilitas yang disimpan dalam setahun dipilih. Jika jumlah batch yang dipasarkan melebihi 50, direkomendasikan untuk mengambil dua batch sampel stabilitas. Saat pertama pengenalan produk di pasar, sampel stabilitas setiap batch dapat diambil yang dapat dikurangi menjadi hanya 2% – 5% dari batch yang dipasarkan pada tahap selanjutnya. Dalam penelitian ini, sampel stabilitas diuji pada interval yang telah ditentukan yaitu jika suatu produk memiliki umur simpan 5 tahun, maka dilakukan pengujian sampel pada 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48, dan 60 bulan. Metode konvensional untuk memperoleh data stabilitas pada sampel penyimpanan ini dikenal sebagai metode interval konstan (Kommanaboyina et al., 1999; Carstensen et al., 1993).
-
Uji Cyclic Temperature Stress
Uji ini bukan pengujian rutin untuk produk yang dipasarkan. Dalam metode ini, uji cyclic temperature stress dirancang berdasarkan pengetahuan dari produk untuk meniru kondisi yang mungkin terjadi di penyimpanan pasar. Periode siklus yang paling dipertimbangkan adalah 24 jam. Suhu minimum dan maksimum untuk pengujian cyclic temperature stress direkomendasikan untuk dipilih berdasarkan produk sampingan dan mempertimbangkan faktor-faktor seperti suhu penyimpanan yang direkomendasikan untuk produk dan bahan kimia dan fisik tertentu. Biasanya tes memiliki 20 siklus (Kommanaboyina et al., 1999; Carstensen et al., 2000)
Pedoman Uji Stabilitas
Untuk memastikan bahwa molekul dan produk stabil secara optimal saat diproduksi, didistribusikan, dan diberikan kepada pasien, otoritas pengatur di beberapa negara telah membuat ketentuan peraturan obat sebagai data stabilitas. Tujuan dasarnya adalah untuk membawa keseragaman dalam pengujian dari pabrikan ke pabrikan. Pedoman ini mencakup hal-hal dasar yang berkaitan dengan stabilitas, persyaratan data stabilitas untuk berkas aplikasi dan Langkah-langkah pelaksanaannya. Pedoman tersebut awalnya dikeluarkan pada tahun 1980-an. Hal ini kemudian diseragamkan dalam International Conference on Harmonization (ICH) guna mengatasi hambatan pemasaran dan pendaftaran produk di negara lain. ICH adalah konsorsium yang dibentuk dengan masukan dari regulator dan industri dari komisi Eropa, Jepang dan Amerika Serikat. Pada tahun 1996, WHO memodifikasi pedoman karena pedoman ICH tidak membahas kondisi iklim ekstrim yang ditemukan di banyak negara dan hanya mencakup zat dan produk obat baru, bukan produk yang sudah ada yang beredar di pasar. Pada bulan Juni 1997, FDA AS juga mengeluarkan dokumen panduan berjudul ‘Tanggal kedaluwarsa bentuk sediaan oral padat yang mengandung Besi’. WHO, pada tahun 2004, juga merilis pedoman untuk studi stabilitas di lingkungan global (WHO, 2004). Pedoman ICH juga diperluas untuk produk hewan. Sebuah monografi teknis tentang pengujian stabilitas zat obat dan produk yang ada di India juga telah dirilis oleh Asosiasi Produsen Obat India (Singh et al., 2000). Selanjutnya, kondisi dan persyaratan pengujian yang berbeda telah diberikan dalam dokumen panduan untuk bahan aktif farmasi, produk obat atau formulasi, dan eksipien. Kode dan judul yang tercakup dalam panduan ICH telah diuraikan dalam tabel 1.
Tabel 1. Kode dan Judul Pedoman ICH
| Kode ICH | Judul Pedoman |
| Q1 A | Stability testing of New Drug Substances and Products (Second Revision) |
| Q1 B | Stability testing : Photostability testing of New Drug Substances and Products |
| Q1 C | Stability testing of New Dosage Forms |
| Q1 D | Bracketing and Matrixing Designs for stability testing of Drug Substances and Products |
| Q1 E | Evaluation of stability data |
| Q1 F | Stability data package for Registration Applications in Climatic Zones III and IV |
| Q5 C | Stability testing of Biotechnological/Biological Products |
(Singh et a.l, 2000)
Serangkaian pedoman yang berkaitan dengan pengujian stabilitas juga telah dikeluarkan oleh e Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) di bawah Evaluation of Medicinal Products (EMEA).
Tabel 2. Pedoman CPMP untuk Uji Stabilitas
| Kode CPMP | Judul Guideline |
| CPMP/QWP/ 576/96 Rev. 1 | Guideline on Stability Testing for Applications for Variations to a Marketing Authorization |
| CPMP/QWP/ 6142/03 | Guideline on Stability Testing for Active Substances and Medicinal Products Manufactured in Climatic Zones III and IV to be marketed in the EU |
| CPMP/QWP/ 609/96 Rev. 1 | Note for guidance on Declaration of Storage Conditions for Medicinal Products Particulars and Active Substances |
| CPMP/QWP/ 122/02 Rev. 1 | Note for Guidance on Stability Testing of Existing Active Substances and Related Finished Products |
| CPMP/QWP/ 072/96 | Note for Guidance on Start of Shelf Life of the Finished Dosage Form |
| CPMP/QWP/ 2934/99 | Note for Guidance for In-Use Stability Testing of Human Medicinal Products |
| CPMP/QWP/ 576/96 | Note for Guidance on Stability Testing for a Type 2 variation to a Marketing Authorization |
| CPMP/QWP/ 159/96 | Note for Guidance on Maximum Shelf-Life for Sterile Products after First Opening or Following Reconstitution |
(Singh et al., 2000; CPMP/QWP/122/02, 2003)
Zona Iklim untuk Uji Stabilitas
Untuk tujuan pengujian stabilitas, dunia telah dibagi menjadi empat zona (I – IV) tergantung pada kondisi lingkungan yang kemungkinan akan berpengaruh terhadap produk farmasi selama penyimpanannya. Kondisi ini didapat dari temperatur tahunan rata-rata dan data kelembaban relatif. Berdasarkan data ini, didapatkan kondisi pengujian stabilitas jangka panjang dan kondisi pengujian stabilitas yang dipercepat. Zona iklim standar yang digunakan dalam studi stabilitas produk farmasi telah disajikan pada tabel 3. Kondisi stabilitas juga telah disesuaikan agar lebih praktis untuk aplikasi industri dan aplikasi umum (Singh et al., 2000; ICH Q1A(R2), 2003).
Tabel 3. Zona iklim ICH dan kondisi stabilitas jangka panjang
| Zona Iklim | Iklim | Wilayah | MAT*/Mean annual partial water vapour pressure | Kondisi Uji Jangka Panjang |
| I | Sedang | UK, Eropa Utara, Rusia, US | ≤15oC/≤11hPa | 21oC/45%RH |
| II | Subtropis dan Mediterania | Jepang Selatan, Eropa | >15-22oC/>11-18hPa | 25oC/60%RH |
| III | Panas dan kering | Irak, India | >22oC/≤15hPa | 30oC/35%RH |
| Iva | Panas dan lembab | Iran, Mesir | >22oC/>15-27hPa | 30oC/65%RH |
| IVb | Panas dan sangat lembab | Brazil, Singapura | >22oC/>27hPa | 30oC/75%RH |
*MAT – Suhu rata-rata tahunan yang diukur di udara terbuka.
(Singh et al., 2000; ICH Q1A(R2), 2003; Grimm et al., 1998)
Protokol Uji Stabilitas
Protokol uji stabilitas merupakan prasyarat untuk memulai pengujian stabilitas dan merupakan dokumen tertulis yang menjelaskan komponen penting dari studi stabilitas. Protokol uji stabilitas tergantung pada jenis zat obat atau produk. Selain itu, protokol dapat bergantung pada apakah obat tersebut baru atau sudah ada di pasaran (Ali et al., 2008; Cha et al., 2001). Protokol juga harus mencerminkan wilayah di mana produk diusulkan untuk dipasarkan misalnya jika produk direncanakan untuk digunakan di zona iklim I-III, IVa dan IVb, program stabilitas harus mencakup semua zona ini (Cha et al., 2001). Protokol stabilitas yang dirancang dengan baik harus berisi informasi sebagai berikut yaitu batch, wadah dan penutup, orientasi penyimpanan wadah, titik waktu pengambilan sampel, rencana pengambilan sampel, uji kondisi penyimpanan, parameter uji, metode pengujian, dan kriteria penerimaan.
Pengujian Fotostabilitas
FDA AS pada tahun 1996 mengeluarkan pedoman ICH untuk industri dan menyatakan bahwa “karakteristik fotostabilitas intrinsik dari zat dan produk obat baru harus dievaluasi untuk menunjukkan bahwa, jika sesuai, paparan cahaya tidak menghasilkan perubahan yang tidak dapat diterima”. Dalam pengujian fotostabilitas ini direkomendasikan untuk dilakukan pada satu batch bahan, namun studi ini harus diulang jika variasi dan dilakukan perubahan tertentu pada produk (misalnya, formulasi, pengemasan). Sementara D65 adalah standar yang diakui secara internasional untuk siang hari luar ruangan seperti yang didefinisikan dalam ISO 10977 (1993), ID65 adalah standar siang hari tidak langsung dalam ruangan. Setelah ini, pengujian fotostabilitas obat dalam ruang semakin diikuti sebagai prosedur standar, terutama untuk produk yang akan dipasarkan di negara-negara Asia (ICH Q1B, 1996; Singh et al., 2000).
Kesimpulan
Pengujian stabilitas saat ini menjadi komponen prosedural utama dalam program pengembangan produk farmasi untuk obat baru dan formulasi baru. Uji stabilitas dilakukan agar kondisi penyimpanan dan umur simpan yang direkomendasikan dapat dicantumkan pada label untuk memastikan bahwa obat tersebut aman dan efektif sepanjang masa simpannya. Selama periode waktu dan dengan meningkatnya pengalaman dan perhatian, persyaratan peraturan telah dibuat semakin ketat untuk mencapai tujuan di atas dalam semua kondisi yang mungkin terjadi pada produk selama masa simpannya. Oleh karena itu, uji stabilitas harus dilakukan dengan mengikuti prinsip ilmiah yang tepat dan setelah memahami persyaratan peraturan saat ini dan sesuai dengan zona iklim.
DAFTAR PUSTAKA
Ali J., Khar RK., Ahuja A. Dosage form and design.3rd ed. Delhi. Birla Publications Pvt. Ltd (2008) 100-123
Anderson G., Scott M. Determination of product shelf life and activation energy for five drugs of abuse. Clin. Chem. 1991;37:398-402.
Carstensen JT., Rhodes CT. Clin. Res. Drug Reg. Affairs. 1993;10:177-185
Carstensen JT. Drug Stability, Principles and Practices, Marcel Dekker, New York (2000)
Cha J., Gilmor T., Lane P., Ranweiler JS. Stability studies in Handbook of modern pharmaceutical analysis. Separation Science and Technology. Elsevier (2001) 459-505
CPMP. Guideline on stability testing: Stability testing of existing active substances and related finished products. CPMP/QWP/122/02, 2003.
ICH Q1A(R2). Stability testing guidelines : Stability testing of new drug substances and products. ICH Steering Committee, 2003.
ICH Q1B. Guidance for Industry: Photostability testing of new drug substances and products. CDER, US FDA, 1996
Kommanaboyina B., Rhodes CT. Trends in stability Testing , with Emphasis on Stability During Distribution and Storage. Drug Dev. Ind. Pharm. 1999;25:857-867.
Matthews RB. Regulatory Aspects of Stability Testing in Europe. Drug Dev. Ind. Pharm. 1999;25:831-856.
Singh S., Bakshi M. Guidance on conduct of stress test to determine inherent stability of drugs. Pharm Technol Asia, Special Issue, Sep./Oct. 2000;24-36.
Singh S, Bakshi M. Development of stability-indicating assay methods-A critical review. J. Pharm. Biomed. Anal. 2002;28:1011-1040.
Singh S., Bhutani H., Mariappan TT., Kaur H., Bajaj M., Pakhale SP. Behaviour of Uptake of Moisture by Drugs and Excipients under Accelerated Conditions of Temperature and Humidity in the Absence and the Presence of light. 1. Pure Anti-Tuberculosis Drugs and their Combinations. Int. J. Pharm. 2002;245:37-44
Singh S., Bhutani H., Mariappan TT., Kaur H., Bajaj M., Pakhale SP. Behaviour of Uptake of Moisture by Drugs and Excipients under Accelerated Conditions of Temperature and Humidity in the Absence and the Presence of light. 1. Pure Anti-Tuberculosis Drugs and their Combinations. Int. J. Pharm. 2002;245:37-44
Singh S. Drug Stability Testing and Shelf-life Determination According to International Guidelines. Pharm. Technol. 1999;23:68-88
Singh S. Stability testing during product development in Jain NK Pharmaceutical product development CBS publisher and distributors. India, (2000) 272-293.
WHO. Stability studies in a global environment. Geneva meeting working document QAS/05.146 with comments, (2004).
