ANDEMBRY (Garadicimab): Tinjauan Komprehensif Terhadap Terapi Profilaksis Inovatif untuk Angioedema Herediter Berdasarkan Bukti Klinis dan Dunia Nyata

Arif Nurmansyah 24 September 2025 Berita, Edukasi, Risbang, Sediaan Farmasi, Uji Klinik Leave a comment

Pendahuluan

Angioedema Herediter adalah penyakit genetik langka yang ditandai dengan episode edema yang tidak terduga, menyakitkan, dan berpotensi mengancam jiwa akibat defisiensi atau disfungsi C1 inhibitor (C1-INH), yang menyebabkan peningkatan aktivitas jalur kini dan akumulasi bradikinin (Busse & Christiansen, 2020; Craig et al., 2024). Tatalaksana Angioedema Herediter modern tidak hanya berfokus pada pengobatan serangan akut terapi, akan tetapi yang lebih penting pada profilaksis jangka panjang Long-Term Prophylaxis (LTP) untuk mencegah serangan dan secara signifikan meningkatkan kualitas hidup pasien (Maurer et al., 2022). Garadacimab atau dikenal dengan nama pasaran Andembry muncul sebagai terapi inovatif first-in-class yang disetujui oleh FDA pada tanggal 16 Juni 2025, ini merupakan berupa antibodi monoklonal manusia penuh yang menargetkan faktor XIIa (FXIIa) yang teraktivasi (Beninger, 2025; Verdin, 2025). Article ini menyajikan komprehensif dari beberapa penelitian sebelumnya terkait dengan garadacimab, mencakup desain studi dunia nyata, efikasi dan keamanan pada populasi khusus, farmakokinetik/farmakodinamik, dampak terhadap kualitas hidup, serta perspektif registri nasional, untuk memberikan gambaran evidence-based yang holistik mengenai peran terapi lini dalam manajemen Angioedema Herediter.

Isi

Mekanisme Aksi dan Farmakologi Garadacimab

Garadacimab bekerja dengan cara berikatan spesifik pada domain katalitik FXIIa, menghambat aktivitas enzimatiknya (Beninger, 2025; Keith et al., 2025). Pendekatan ini fundamental berbeda dari terapi lini yang menargetkan C1-INH, kalikrein, atau reseptor bradikinin (Verdin, 2025). Profil parmakokinetik garadacimab telah dikarakterisasi secara mendalam melalui pemodelan populasi (PopPK). Model farmakokinetik yang dikembangkan dari data lima studi klinis pada 262 subjek menunjukkan bahwa farmakokinetiknya paling tepat digambarkan oleh model kompartemen dua dengan absorpsi dan eliminasi yang relatif panjang, yaitu 18,5 hari, hal ini mendukung pemberian sekali sebulan. Clearance tampak atau apparent clearance adalah 0,017 L/jam dan volume distribusinya 7,42 L. Analisis menunjukkan bahwa parameter farmakokinetik ini konsisten dan tidak diperngaruhi secara klinis signifikan oleh faktor-faktor seperti usia, ras, fungsi ginjal ringan-sedang, atau penggunaan obat konkomitan, sehingga penyesuaian dosis tidak diperlukan (Glassman et al., 2024; Keith et al., 2025). Bioavaibilitas absolut setelah pemberian subkutan adalah sekitar 39% (Beninger, 2025).

Efikasi dari Uji Klinis Terkontrol hingga Ekstensi Jangka Panjang

Efikasi garadacimab pertama kali ditunjukkan dalam uji klinis fase 2 dan kemudian dikonfirmasi dalam studi fase 3 pivotAL multicentre, acak, double blind, terkontrol placebo (vanguard) [NCT04656418] (Beninger, 2025; Craig et al., 2024). Studi vanguard melibatkan 64 pasien Angioedema Herediter tipe I/II yang mengalami ≥ 2 serangan dalam 2 bulan sebelum penelitian. Hasilnya menunjukkan bahwa garadacimab dosis 200 mg SC sekali sebulan (setelah dosis muat 400 mg) menghasilkan reduksi yang sangat signifikan secara statistik 91,2% terhadap tingkat serangan bulanan yang memerlukan terapi on-demand dan 93,6% terhadap tingkat serangan bulanan yang sedang atau berat, dibandingkan dengan plasebo (Beninger, 2025; Craig et al., 2024). Sebanyak 62% pasien yang diobati dengan garadacimab mencapai status bebas serangan atau attack-free selama 6 bulan studi, dibandingkan dengan 0% pada kelompok plasebo (Beninger, 2025).

Efikasi yang robust ini dipertahankan dalam jangka panjang, sebagaimana dibuktikan oleh hasil studi ekstensi terbuka open-label extension (OLE) fase 3 [NCT04739059] yang masih berlangsung. Analisis post-hoc dari studi OLE menunjukkan bahwa setelah median paparan 21,9 bulan untuk kelompok yang sebelumnya terpapar garadacimab dan 13,3 bulan untuk kelompok naive, tingkat serangan bulanan rata-rata tetap sangat rendah, yaitu 0,1 dan 0,2, yang merepresentasikan pengurangan sebesar 96,8% dan 93,0% dibandingkan masa run-in. Proporsi pasien yang bebas serangan juga tetap tinggi 66,2% pada kelompok prior exposure dan 54,4% pada kelompok naive (Anderson et al., 2025). Analisis terintegrasi dari data fase 2, fase 3 dan OLE yang melibatkan 164 pasien yang menerima dosis 200 mg memperkuat temuan ini, dengan menunjukkan pengurangan 94,2% dalam frekuensi serangan (dari 3,55 menjadi 0,17 serangan per bulan) dan 57,3% pasien mencapai status bebas serangan selama periode observasi (Beninger, 2025; Craig et al., 2024).

Profil Kemanan yang Menguntungkan

Profil keamanan garadacimab secara konsisten dilaporkan baik accross semua studi. analisis terintergrasi dari tiga uji klinis (fase 2 fase 3, dan OLE) dengan median paparan 1,3 tahun hingga 4,2 tahun. Pengujian pada 172 pasien menunjukkan bahwa sebagian besar Tratement Emergent Adverse Event (TEAEs) bersifat ringan hingga sedang 97,6% (Beninger, 2025; Craig et al., 2024). Reaksi di tempat injeksi yang ringan adalah TEAE yang paling umum terkait pengobatan. Tingkat kejadian yang disesuaikan paparan adalah 3,1 TEAE per patient year. Hanya tujuh serious Adverse Events (SAEs) yang dilaporkan, dan tidak satupun dinilai berhubungan dengan garadacimab. Hanya satu Adverse Event of Special Interest (AESI) yang dilaporkan (epistaksis pada satu pasiendi dosis fase 2 600 mg), yang juga terkait dengan obat (Beninger, 2025; Craig et al., 2024).

Mengenai hal ini yang penting adalah inhibisi FXIIa tidak menyebabkan peningkatan risiko perdarahan atau kejadian tromboemboli yang signifikan secara klinis, yang konsisten dengan fakta bahwa defisiensi FXII kongenital tidak menyebabkan fenotip perdarahan (Beninger, 2025; Craig et al., 2024; Papi et al., 2023). Temuan ini didukung oleh data dari uji coba pada covid-19 berat, di mana garadacimab diberikan bersamaan dengan antikoagulan pada 45,9% pasien tanpa menyebabkan peningkatan kejadian perdarahan (Papi et al., 2023). Meskipun garadacimab dapat memanjangkan waktu tromboplastin pasial teraktivasi (aPTT) dalam tes koagulasi karena interaksi dengan assay, perubahan ini tidak dikorelasikan dengan risiko perdarahan klinis (Beninger, 2025; Keith et al., 2025).

Keamanan dan Efikasi pada Populasi Khusus

Data menunjukkan bahwa profil keamanan dan efikasi garadacimab konsisten accross berbagai subkelompok populasi:
Pasien geriatri (≥65 tahun): analisis pada 14 pasien berusia ≥65 tahun (paparan median 1,5 tahun) menunjukkan efikasi yang sangat tinggi dengan pengurangan 97,3% dalam tingkat serangan bulanan (dari 2,56 menjadi 0,06) di mana 50% pasien benar-benar bebas serangan. Komorbiditas umum seperti hiperkolesterolemia dan hipertensi serta penggunaan obat konkomitan seperti statin (69,2%) tidak mempengaruhi keamanan atau efikasi. Tidak ada serious TEAE, TEAE yang menyebabkan penghentian, atau AESI yang dilaporkan pada kelompok ini (Jacobs et al., 2025).

Interaksi obat: analisis post-hoc menyimpulkan bahwa penggunaan obat konkomitan yang umum (analgesik, antihistamin, anti-inflamasi antibakteri) tidak memiliki dampak yang signifikan secara klinis terhadap profil farmakokinetik (AUC, Cmin) atau keamanan garadacimab (Keith et al., 2025).

Populasi Pediatrik dan lainnya: parameter farmakokinetik pada remaja (12-17 tahun) serupa dengan dewasa, mendukung penggunaan dosis yang sama. Data pada kehamilan berasal dari studi hewan yang tidak menunjukkan efek embriotoksik/fetotoksik, namun data pada manusia masih terbatas (Beninger, 2025).

Dampak Terhadap Kualitas Hidup dan Kepuasan Pasien

Tujuan utama manajemen Angioedema Herediter adalah menormalkan kehidupan pasien dan meningkatkan kualitas hidup terkait kesehatan atau Health-related quality of life (HRQoL) (Maurer et al., 2022). Garadacimab telah menunjukkan dampak positif yang signifikan dan bermakna secara klinis terhadap HRQoL. Analisis dari studi vanguard menggunakan kuesioner Angioedema Quality of Life (AE-QoL) menunjukkan bahwa dibandingkan plasebo, proporsi pasien yang mencapai perbaikan bermakna secara klinis (menggunakan batas ambang Meaningful Score Difference -6 dan -15) pada skor total AE-QoL jauh lebih tinggi pada kelompok garadacimab 88% vs 60% (pada ambang -6) dan 80% vs 30% (pada ambang -15). Rata-rata perbedaan skor total antara garadacimab dan plasebo adalah 22.0 poin, yang jauh melebihi ambang batas paling ketat sekalipun (Braverman, 2024).

Studi prospektik di Hong Kong oleh Wong et al. (2023) pengujian pada 11 pasien (8 menerima garadacimab, 3 lanadelumab) mengkonfirmasi temuan ini dalam setting dunia nyata. Setelah 6 bulan, terjadi perbaikan signifikan tidak hanya dalam frekuensi dan durasi seranagn, tetapi juga dalam skor AE-QoL, produktivitas kerja, dan kepuasan pengobatan (Wong et al., 2023).

Kenyamanan Administrasi dan Studi Perangkat Autoinjector

Untuk meningkatkan kenyamanan dan kepatuhan pasien, formulasi autoinjector/pre-filled pen (AUPFP) telah dikembangkan. Hasil interim dari studi OLE fase 3 dimana 136 pasien beralih dari pre-filled ke AUPFP menunjukkan bahwa kemanjuran (tingkat serangan bulanan rata-rata 0,08) dan profil keamanan tetap terjaga dengan sangat baik setelah peralihan. Hanya 3 pasien (2%) yang melaporkan reaksi di tempat injeksi terkait garadacimab (semuanya ringan), dan tidak ada sinyal keamanan baru yang teridentifikasi (Li et al., 2025). Temuan ini mendukung AUPFP sebagai alternatif pemberian yang lebih nyaman tanpa mengorbankan keefektifan atau keamanan.

Persepektif Dunia Nyata dan Registri Nasional

Untuk melengkapi data uji klinis, studi obsevasional prospektif berskala besar atau disebut dengan Garadacimab Real-World Treatment Outcomes of Effectiveness, Safety, and Quality-of Life in Patients With Angioedema Herediter (GREAT) telah didesain. Studi yang rencananya melibatkan ~ 200 pasien dari 30 pusat di Amerika Utara, Eropa, dan Jepang, ini bertujuan untuk menghasilkan data dunia nyata jangka panjang (target follow-up 24 bulan) mengenai efektivitas, keamanan, HRQoL, dan utilitas sumber daya kesehatan pada pasien Angioedema Herediter yang menerima garadacimab sebagai LTP dalam praktik klinis rutin (Riedl et al., 2025). Studi GREAT diharapkan dapat mengisi celah evidence dan memberikan keyakinan tambahan bagi klinisi.

Pentingnya memasukkan terapi baru seperti garadacimab ke dalam evaluasi registri nasional juga ditekankan dalam komentar terhadap survei nasional Angioedema Herediter di Hungaria. (Afridi & Afzal (2025) menyarankan agar garadacimab, dengan mekanisme aksi unik, efikasi tinggi, dan frekuensi pemberian bulanan yang nyaman, dimasukkkan dalam registri semacam itu untuk memetakan lanskap terapi Angioedema Herediter yang terus berkembang dan dinilai performanya dalam setting dunia nyata.

Membandingkan Terapi Angioedema Herediter di Indonesia

Ketersediaian obat baru seperti Garadicimab Andembry memiliki potensi besar untuk mengisi kekosongan pengobatan HAE di Indonesia. Saat ini, pengobatan lini pertama untuk HAE belum di tersedia, sehingga pasien hanya bergantung pada pilihan terbatas seperti asam traksenamat dan Fresh Frozen Plasma (FFP). Obat baru ini dapat memberikan terapi yang lebih efektif, mengurangi frekuensi dan keparahan serangan, serta mencegah pembengkakan laring yang mengancam jiwa. Hal ini juga dapat menawarkan harapan bagi pasien yang mengalami keterlambatan diagnosis, seperti kasus yang dilaporkan di mana pasien baru terdianosis setelah 30 tahun menderita gejala ini (Widhani et al., 2023).

Namun, potensi Garadicimab Andembry akan menghadapi tantangan besar. Berdasarkan penelitian yang dilakukan Widhani et al (2023) HAE di Indonesia cenderung kurang terdiagnosis karena kurangnya kesadaran dan akses terbatas ke tes laboratorium yang diperlukan. Kendala ini terlihat jelas dari kebutuhan mengirim sampel darah ke luar negeri untuk tes C1 inhibitor, yang juga tidak ditanggung oleh asuransi kesehatan nasional. Tanpa diagnosis yang akurat dan tepat waktu, ketersediaan obat canggih ini tidak akan banyak membantu pasien yang tidak terdeteksi.

Oleh karena itu, keberhasilan Garadicimab Andembry di Indonesia tidak hanya bergantung pada efikasinya, tetapi juga pada kemampuan sistem kesehatan untuk mendeteksi pasien. Peningkatan kesadaran di kalangan dokter dan masyarakat serta perbaikan akses terhadap tes diagnostik sangat penting agar obat ini dapat dimanfaatkan secara optimal. Menurut Widhani et al, (2023) bahwa kurangnya data tentang prevalensi penyakit mungkin menjadi alasan utama belum tersedianya pengobatan lini pertama. Jadi, untuk memaksimalkan potensi obat ini harus ada upaya bersama untuk mengatasi hambatan diagnostik yang mendasarinya terlebih dahulu.

Kesimpulan

Sintesis evidence dari berbagai penelitian, mulai dari studi parklinis dan pemodelan farmakokinetik/farmakodinamik, uji klinis terkontrol, ekstensi jangka panjang, hingga desain studi dunai nyata. Ini secara konsisten dan kuat mendukung posisi garadacimab sebagai terapi profilaksis yang sangat efektif dan aman untuk penanganan jangka panjang Angioedema Herediter.

Sebagai penghambatan FXIIa yang First-in-class, garadacimab menawarkan mekanisme kerja inovatif yang mentargetkan titik awal kaskade patofisiologi Angioedema Herediter. Efikasinya yang ditunjukkan oleh pengurangan >90% frekuensi serangan dan proporsi pasien bebas serangan yang tinggi, dipertahankan dalam janga panjang hingga hampir 2 tahun. Profil keamanannya sangat menguntungkan, dengan insiden kejadian buruk serius yang rendah dan tidak adanya peningkatan risiko perdarahan yang signifikan atau pada populasi lansia dengan komordibitas.

Dampak positifnya yang bermakna secara klinis terhadap kualitas hidup pasien, dikombinasikan denan regimen dosis sekali sebulan yang didukung oleh pilihan administrasi autoinjector, menjadikan garadacimab pilihan terapi yang menjanjikan untuk meningkatkan outcomes kesehatan dan memberdayakan pasien Angioedema Herediter untuk hidup yang lebih normal dan produktif. Data dunia nyata yang akan dihasilkan dari studi GREAT dan inklusinya dalam registri nasional di masa depan akan semakin memperkuat body of evidence dan memastikan tempatnya dalam algoritma pengobatan Angioedema Herediter.

Daftar Pustaka

Afridi, H., & Afzal, K. (2025). Comment on: “A national survey of four decades of hereditary angioedema prophylaxis” — The emerging role of Garadacimab. Clinical Immunology, 279, 110547. https://doi.org/10.1016/j.clim.2025.110547
Anderson, J., Craig, T., Longhurst, H., Levy, D., Bernstein, J., Pollen, M., Lawo, J.-P., Shetty, H., & Magerl, M. (2025). Long-Term Efficacy Of Garadacimab For Hereditary Angioedema In Patients With Or Without Prior Exposure In A Phase 3 Open-Label Extension Study. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 155(2), AB197. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2024.12.614
Beninger, P. (2025). ANDEMBRY (garadacimab-gxii). Clinical Therapeutics, S0149291825002632. https://doi.org/10.1016/j.clinthera.2025.07.020
Braverman, J. (2024). CO63 Clinical Meaningfulness of Improvements in Quality of Life Observed With Garadacimab Treatment in Patients Living With Hereditary Angioedema: Results From the Pivotal Phase 3 (VANGUARD) Study. Value in Health, 27(12), S26. https://doi.org/10.1016/j.jval.2024.10.140
Busse, P. J., & Christiansen, S. C. (2020). Hereditary Angioedema. New England Journal of Medicine, 382(12), 1136–1148. https://doi.org/10.1056/NEJMra1808012
Craig, T., Anderson, J., Jacobs, J., Tachdjian, R., Farkas, H., Yang, W., Ohsawa, I., Pollen, M., Lawo, J.-P., Bica, A., Jacobs, I., & Magerl, M. (2024). Integrated Safety And Efficacy Of Garadacimab For Hereditary Angioedema Prophylaxis Across 3 Clinical Trials: Phase 2, Pivotal Phase 3, And Open-Label Extension Studies. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 153(2), AB256. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2023.11.818
Glassman, F., Sharma, A., Cheng, S., Johnston, C., De Miguel Lillo, B., Lawo, J.-P., Jacobs, I., Polhamus, D., & Nandy, P. (2024). Population Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Analysis Of Garadacimab, In Patients With Hereditary Angioedema. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 153(2), AB4. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2023.11.036
Jacobs, J., Lumry, W., Longhurst, H., Yang, W., Bernstein, J., Katelaris, C., Ritchie, B., Jacobs, I., Lawo, J.-P., Shetty, H., & Magerl, M. (2025). Safety And Efficacy Of Garadacimab For Hereditary Angioedema Prophylaxis In Patients Aged ≥65 Years. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 155(2), AB196. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2024.12.610
Keith, P., Anderson, J., Li, H. H., Magerl, M., Treudler, R., Glassman, F., Shetty, H., Lawo, J.-P., Pollen, M., & Craig, T. (2025). No Impact Of Concomitant Medication Use On Pharmacokinetic And Safety Profiles Of Garadacimab In Hereditary Angioedema. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 155(2), AB204. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2024.12.633
Li, P., Hsu, F. I., Manning, M., Farkas, H., Katelaris, C., Reshef, A., Pollen, M., Lawo, J.-P., Shetty, H., & Craig, T. (2025). Efficacy And Safety of Garadacimab Via Autoinjector/Pre-Filled Pen For Hereditary Angioedema Long-Term Prophylaxis – Interim Results From A Phase 3 Open-Label Extension Study. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 155(2), AB207. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2024.12.643
Maurer, M., Magerl, M., Betschel, S., Aberer, W., Ansotegui, I. J., Aygören‐Pürsün, E., Banerji, A., Bara, N., Boccon‐Gibod, I., Bork, K., Bouillet, L., Boysen, H. B., Brodszki, N., Busse, P. J., Bygum, A., Caballero, T., Cancian, M., Castaldo, A., Cohn, D. M., … Craig, T. (2022). The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema—The 2021 revision and update. Allergy, 77(7), 1961–1990. https://doi.org/10.1111/all.15214
Papi, A., Stapleton, R. D., Shore, P. M., Bica, M. A., Chen, Y., Larbig, M., & Welte, T. (2023). Efficacy and Safety of Garadacimab in Combination with Standard of Care Treatment in Patients with Severe COVID-19. Lung, 201(2), 159–170. https://doi.org/10.1007/s00408-023-00615-9
Riedl, M., Bouillet, L., Betschel, S., Zanichelli, A., Hide, M., Nenci, C., Katkade, V., & Magerl, M. (2025). Garadacimab Real-World Treatment Outcomes Of Effectiveness, Safety, And Quality-Of-Life In Patients With HAE (GREAT) Study Design. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 155(2), AB195. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2024.12.607
Verdin, P. (2025). FDA new drug approvals in Q2 2025. Nature Reviews Drug Discovery, 24(8), 579–579. https://doi.org/10.1038/d41573-025-00124-9
Widhani, A., Maria, S., Yulian, R., Hasibuan, A. S., & Koesnoe, S. (2023). A Case Report of Hereditary Angioedema: Challenges in Diagnosis and Management. 55(2)
Wong, J. C. Y., Chiang, V., Lam, D. L. Y., Lee, E., Lam, K., Au, E. Y. L., & Li, P. H. (2023). Long-term prophylaxis for hereditary angioedema: Initial experiences with garadacimab and lanadelumab. Journal of Allergy and Clinical Immunology: Global, 2(4), 100166. https://doi.org/10.1016/j.jacig.2023.100166