Axicabtagen Ciloleucel, Obat Baru Terapi CAR T untuk Kanker Limfoma Sel B

farmasetika.com – Terapi CAR T adalah terobosan dalam pengobatan kanker hematologi di mana sel T pasien sendiri direkayasa untuk mencari dan menghancurkan sel kanker. Terapi CAR T diproduksi khusus untuk setiap pasien. FDA telah menyetujui Yescarta sebagai obat baru yang berguna untuk menyembuhkan  pasien dengan limfoma sel B yang kambuh atau kronis.

Yescarta memiliki Peringatan Box dalam label produknya mengenai risiko sindrom pelepasan sitokin (CRS) dan toksisitas neurologis. Strategi Evaluasi dan Mitigasi Risiko (REMS) telah disetujui oleh FDA untuk Yescarta. Program REMS akan menginformasikan dan mendidik profesional kesehatan tentang risiko yang terkait dengan terapi Yescarta. Pelatihan dan sertifikasi program REMS akan menjadi bagian integral dari otorisasi akhir untuk pusat penawaran Yescarta. Informasi tambahan tentang program REMS dapat ditemukan di www.yescartarems.com.

Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) adalah yang paling umum agresif non-Hodgkin limfoma (NHL) terhitung dari 3 yang menderita NHL dari 5 kasusu DLBCL. Di Amerika Serikat,  setiap tahun ada sekitar 7.500 pasien dengan DLBCL refrakter yang memenuhi syarat untuk terapi CAR T. Jika dilihat dari sejarah pengobatan, ketika diobati dengan standar perawatan saat ini, pasien dengan limfoma sel B refrakter besar memiliki kelangsungan hidup rata-rata sekitar enam bulan dan hanya tujuh persen yang mendapatkan respons lengkap. Saat ini, pasien dengan limfoma sel B besar pada jalur terapi kedua atau terakhir memiliki hasil yang buruk dan kebutuhan yang tidak terpenuhi lebih besar karena hampir setengah dari mereka tidak merespons atau kambuh segera setelah transplantasi.

“Dengan terapi CAR T, kami merancang ulang sistem kekebalan pasien untuk mendeteksi dan membunuh sel kanker dan hasilnya sangat mengesankan,” kata Frederick L. Locke, MD, Zinn-1  Co-Lead Investigator and Vice Chair of the Department of Blood and Marrow Transplant and Cellular Immunotherapy at Moffitt Cancer Cente di Tampa, Florida. “Banyak pasien yang menerima terapi CAR T sudah kambuh beberapa kali dengan perawatan tradisional seperti kemoterapi atau transplantasi sel induk hematopoietik. Nah, berkat terapi baru ini banyak pasien yang remisi selama berbulan-bulan. “

“Terapi ini adalah pilihan baru bagi pasien dengan limfoma sel B yang kambuh atau kronis yang telah kehabisan pilihan pengobatan dan menghadapi prognosis yang mengerikan,” kata Louis J. DeGennaro, PhD, President and Chief Executive Officer of The Leukemia & Lymphoma Society (LLS).

“Sejak awal, LLS menyadari potensi terapi CAR T dan kami bangga menjadi bagian dari persetujuan bersejarah ini.”

Pada 18 Oktober 2017, Yeskarta^TM (Axicabtagen Ciloleucel) menjadi terapi chimeric antigen receptor T cell (CAR-T) pertama yang disetujui oleh U.S. Food and Drug Administration (FDA) untuk pengobatan pada pasien dewasa dengan Big B-Cell Lymphoma kambuhan atau yang bertahan lama setelah melakukan terapi sistemik dua tingkat atau lebih, termasuk diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) yang tidak diidentifikasi secara jelas, primary mediastinal large B-cell lymphoma (PMBCL), high-grade B-cell lymphoma, dan DLBCL yang muncul dari limfoma folikel (transformed follicular lymphoma (TFL)).

Yescarta^TM diproduksi dan didistribusikan oleh Kite Pharma, anak perusahaan dari perusahaan US berbasis biofarmasetika yaitu Gilead Sciences. Obat ini diberikan kepada pasien yang sebelumnya diterapi dengan terapi sistemik dua tingkat atau lebih. Namun, tidak dimaksudkan untuk pasien dengan limfoma sistem saraf pusat primer.

“Dengan terapi CAR-T, kami merancang ulang sistem kekebalan pasien untuk mendeteksi dan membunuh sel kanker, dan hasilnya sangat mengesankan” kata Frederick L. Locke, MD, ZUMA-1 Co-Lead Investigator dan Vice Chair Departemen Transplantasi Darah dan Maras dan Imunoterapi Seluler di Pusat Kanker Moffitt di Tampa, Florida

Bentuk Sediaan dan Dosis

Obat ini tersedia dalam suspensi 68 ml per kantong infus dan dikemas dalam kaset logam. Ini dapat diberikan sebagai suspensi 2 × 10⁶ sel-T berpotensi CAR-positif per kg berat badan, dengan dosis total 2 × 10⁸ sel-T berpotensi CAR-positif.

Mekanisme

Sel T dari tubuh pasien dipindahkan dan dikembangkan di laboratorium dengan modifikasi gen ex-vivo untuk menghasilkan chimeric antigen receptor yang mengandung anti-CD19 CAR T-cells yang terakit dengan CD28 dan CD3-zeta co-stimulatory domains. Selanjutnya anti-CD19 CAR T-cells yang dihasilkan dimasukkan kembali kedalam tubuh pasien untuk mengenali dan mengeliminasi target sel yang mengekspresikan CD19. Anti-CD19 CAR T-cells dan sel target yang mengekspresikan CD19 berperan menstimulasi CD28 dan CD3-zeta untuk mengaktivasi downstream signalling cascades, menyebabkan aktivasi sel T, proliferasi, akuisisi fungsi efektor, dan pelepasan inflammatory cytokines dan sitokin, serta membunuh sel yang mengekspresikan CD19.

Efek Samping

Reaksi merugikan yang paling umum terjadi dengan tingkat insidensi ≥ 20% meliputi demam, kelelahan, sakit kepala, nafsu makan menurun, sembelit, menggigil, diare, mual, batuk, hipotensi, ensefalopati, takikardia, CRS (cytokines release syndrome), febrile neutropenia, infeksi patogen yang tidak diketahui, hipoksia, tremor, dan aritmia jantung. Reaksi merugikan serius yang paling umum terjadi pada pasien (> 2%) meliputi demam, infeksi paru-paru, ensefalopati, aritmia jantung, gagal jantung, infeksi saluran kemih, hipotensi, delirium, insufisiensi ginjal, aphasia, dan hipoksia.

Uji Klinik

Pada penelitian dilakukan pengujian terapi YESCARTA pada pasien yang memiliki penyakit limfoma sel B dan kambuh dalam waktu 1 tahun setelah transplantasi sel induk hematopoietik autologous (HSTC). Penelitian ini mengecualikan pasien dengan HSTC allogene, riwayat limfoma SSP, nilai ECOG 2 atau lebih, jumlah limfosit absolut kurang dari 100/μl, nilai kreatinin klirens kurang dari 60 ml/menit, nilai transminasi hati lebih dari 2,5 dari batas normal, nilai fraksi ejeksi jantung kurang dari 50% atau memilikiinfeksi yang serius.

Setelah kemoterapi dengan lymphodepleting, pasien diberikan infus intravena YESCARTA dengan dosis 2 x 10⁶ (dosis maksimum 2 x 10⁸). Lymphodepleting berisi siklofosfamid 500 mg/m² dan fludarabin 30 mg/ m² yang diberikan secara intravena pada hari kelima, keempat dan ketiga sebelum pasien diberikan YESCARTA. Kemudian semua pasien di rawat di rumah sakit untuk diberikan infus YESCARTA selama 7 hari.

111 pasien menjalani kemoterapi lymphodepleting dengan leukapheresis dan 101 menerima YESCARTA. Leukapheresis merupakan proses pemisahan sel darah putih dari sel darah pasien, kemudian dara yang sisa akan dikembalikan ke aliran darah pasien. Pasien yang diobati berusia rata-rata 58 tahun, 67% nya berjenis kelamin pria dan 89% nya berkulit putih. Sebagian besar (sekitar 76%) memiliki DLBCL, 16% memiliki limfoma folikular dan 8% memiliki limfoma sel B mediastinum primer utama. Waktu rata-rata dari leukapheresis sampai pengiriman produk adalah 17 hari, dan waktu rata-rata dari leukapheresis sampai infus YESCARTA adalah 24 hari. Dari 52 pasien yang mencapai CR (complete remission), 14 awalnya memiliki penyakit stabil (7 pasien) atau PR (partial remission)(7 pasien), dengan waktu rata-rata untuk penyembuhan 2,1 bulan.

Sumber:

https://www.drugdevelopment-technology.com/projects/yescarta-axicabtagene-ciloleucel-treatment-large-b-cell-lymphoma/

http://www.gilead.com/news/press-releases/2017/10/kites-yescarta-axicabtagene-ciloleucel-becomes-first-car-t-therapy-approved-by-the-fda-for-the-treatment-of-adult-patients-with-relapsed-or-refractory-large-bcell-lymphoma-after-two-or-more-lines-of-systemic-therapy

Klik untuk mengakses UCM581226.pdf

Klik untuk mengakses yescarta-pi.pdf