Terobosan Terbaru Perawatan Atopic Dermatitis dengan Crisaborole

Artikel Terkait

Studi Menunjukkan Penggunaan Upadacitinib Signifikan Meningkatkan Hasil Klinis pada Pasien dengan Dermatitis Atopik

30 Maret 2024

Mengenal Crisaborole, Obat Baru untuk Eksim Lebih Aman dibanding Steroid

25 Desember 2019

Daftar 22 Obat Baru yang Disetujui FDA Tahun 2016, Obat Masa Depan di Indonesia

12 Januari 2017

farmasetika.com – Dermatitis atopik atau sering dikenal eksim adalah kondisi inflamasi kronis pada kulit yang menyebabkan pruritus dan xerosis lesi merah yang meningkat yang lebih sering terjadi pada area tertentu di tubuh tergantung pada usia pasien.

Mengikis lesi sering menyebabkan pembengkakan dan retak pada kulit dan akhirnya menyebabkan penebalan kulit.

Dermatitis atopik adalah bentuk eksim yang paling umum, biasanya dimulai pada masa kanak-kanak dan berlangsung sampai dewasa. Meskipun etiologi dermatitis atopik yang tepat tidak diketahui, kombinasi faktor genetik, lingkungan, dan imunologis dianggap terlibat (Nazarian, 2009).

Dermatitis atopik memiliki dua unsur patologis utama, yaitu gangguan fungsi penghalang kulit dan disfungsi kekebalan tubuh.

Terapi Dermatitis Atopik

Pendekatan pengobatan terutama menargetkan pada gangguan fungsi peghalang kulit, seperti penggunaan emolien secara teratur, dan terapi steroid topikal atau imunosupresi sistemik.

Antibiotik kadang diperlukan untuk mengendalikan infeksi, paling sering dari Staphylococcus aureus. Fototerapi menggunakan sinar ultraviolet juga merupakan pilihan bagi beberapa pasien namun mengharuskan mereka melakukan perjalanan ke pusat-pusat khusus dan memiliki tingkat kambuh yang tinggi.

Pengobatan dermatitis atopik juga dibatasi oleh fobia steroid yang meluas, baik pada bagian pasien maupun profesional kesehatan (Oswald, 2017).

Pengobatan dermatitis atopik terdahulu: korkitosteroid topikal

Kortikosteroid topikal adalah telah digunakan selama lebih dari 50 tahun sejak pertama kali ditemukan oleh Sulzberger dan Witten pada tahun 1952 (Sulzberger et al., 1952).

Tujuan kortikosteroid topikal adalah untuk memberikan dosis terapi efektif terhadap organ target dengan efek samping paling rendah. Saat kortikosteroid diserap kulit, lapisan stratum korneum bertindak sebagai penghalang penyerapan obat perkutan menjadi sirkulasi sistemik (Wester, 1983). Namun adanya penyakit pada kulit dapat mengganggu fungsi penghalang sehingga penyerapan obat secara perkutan meningkat.

Lapisan dibawah stratum korneum juga berfungsi sebagai reservoir penetrasi obat ke dalam tubuh setelah obat diaplikasikan (Riegelman, 1974). Oleh karena itu, steroid topikal dapat menghasilkan efek samping sistemik seperti penekanan sumbu hipotalamus-hipofisis-adrenal, sindrom Cushing iatrogenik dan retardasi pertumbuhan pada anak-anak (Nachman and Esterly, 1971).

Pengembangan pengobatan dermatitis atopik terbaru: Crisaborole

Seperti yang didefinisikan oleh FDA, Entitas molekuler baru (NMEs) adalah produk obat baru yang mengandung bahan aktif yang merupakan zat kimia yang dipasarkan untuk pertama kalinya di Amerika Serikat.

Penelitian menunjukkan bahwa banyak aspek terapeutik obat baru tidak terdeteksi dalam penelitian pra-pemasaran dan muncul setelah obat digunakan pada sejumlah besar pasien.

Studi telah menunjukkan kemunculan reaksi merugikan “baru” bagi banyak NME dalam beberapa tahun setelah mereka pertama kali tersedia. Beberapa obat ini pada akhirnya dapat memperoleh setidaknya satu peringatan kotak hitam untuk reaksi obat yang merugikan atau ditarik dari pasaran karena alasan keamanan yang tidak dikenali pada saat disetujui (DeRuiter, 2017).

Indikasi dan Profil Klinis Crisaborole (Eucrisa, Pfizer)

Crisaborole merupakan agen topikal yang disetujui untuk pengobatan dermatitis atopik ringan sampai sedang pada pasien berusia lebih dari 2 tahun.

Persetujuan FDA terhadap crisaborole didasarkan pada hasil dari dua uji coba acak, multisenter, double blind, vehicle-controlled pada 1.522 pasien berusia 2 tahun ke atas dengan dermatitis atopik dan luas permukaan tubuh yang dapat diobati 5% sampai 95%.

Hasil efikasi adalah proporsi pasien yang mencapai skor Penguji Statis Global Assessment (ISGA) 0 (clear) atau 1 (mostly clear) pada hari terapi ke-29. Proporsi pasien crisaborole secara signifikan lebih besar dibandingkan kontrol yang mencapai skor ISGA 0 atau 1, dengan 32,8% berbanding 25,4% dan 31,4% berbanding 18% pasien mencapai titik akhir primer pada penelitian 1 dan 2 (Anacor Pharmaceuticals, 2016).

Farmakologi dan Farmakokinetik

Crisaborole merupakan phenoxybenzoxaborole yang memiliki struktur unik, merupakan penghambat enzim phosphodiesterase (PDE) 4, yang secara khusus menargetkan isozim 4B (PDE4B).

Penghambatan PDE4B menekan pelepasan faktor nekrosis tumor-alfa, interleukin (IL) -12, IL-23, dan sitokin lainnya yang diyakini terlibat dalam respon kekebalan dan pembengkakan pada gangguan seperti dermatitis. Juga, atom boron yang ada dalam obat ini meningkatkan lipofilisitas dan penetrasi kulit yang diperlukan untuk aktivitas (Anacor Pharmaceuticals, 2016; Nazarian, 2009).

Crisaborole diserap secara topikal. Pada terapi hari ke 8, rata-rata konsentrasi maksimum plasma dan AUC 0 sampai 12 jam pasca dosis adalah 127 ng / mL dan 949 ng*h/mL, dan memiliki faktor akumulasi 1,9.

Crisaborole adalah protein plasma 97% yang terikat dan secara substansial dimetabolisme menjadi dua metabolit tidak aktif melalui hidrolisis dan oksidasi. Agen ini terutama dibersihkan melalui ginjal (Anacor Pharmaceuticals, 2016; Nazarian, 2009).

Efek samping dan Interaksi Obat

Efek samping yang paling umum pada pasien dalam uji klinis adalah nyeri pada aplikasi. Reaksi hipersensitivitas yang jarang tapi serius telah terjadi, termasuk kontak urtikaria.

Pasien yang mengkonsumsi crisaborole harus menghentikan pengobatan jika mereka mengalami pruritus, pembengkakan, atau eritema parah di tempat aplikasi atau di tempat yang jauh, karena ini mungkin merupakan indikasi hipersensitivitas.

Penelitian reproduksi hewan terhadap crisaborole tidak menemukan efek samping pada dosis oral tinggi. Namun, pasien hamil belum pernah diteliti, dan potensi manfaat dan risiko pengobatan talaborole harus ditimbang sebelum digunakan selama kehamilan (Anacor Pharmaceuticals, 2016).

Crisaborole dan metabolitnya tidak menghambat atau menginduksi enzim CYP450 sampai batas yang cukup signifikan sehingga menyebabkan interaksi obat-obatan yang melibatkan enzim CYP, dan tidak ada interaksi obat lain yang diketahui dengan crisaborole (Anacor Pharmaceuticals, 2016).

Dosis dan Administrasi

Crisaborole disuplai sebagai salep 2% pada tabung 60 g dan 100 g. Obat tersebut harus dioleskan sebagai lapisan tipis dua kali sehari ke daerah yang terkena.

Crisaborole hanya untuk penggunaan topikal; bukan untuk penggunaan oftalmik, oral, atau intravaginal. Tidak ada penyesuaian dosis yang diperlukan pada pasien dengan gangguan ginjal atau hati.

Pasien berusia di atas 65 tahun mungkin merespons secara berbeda dari pada pasien yang lebih muda, namun data tidak mencukupi untuk membandingkan hasil pengobatan pada kelompok ini (Anacor Pharmaceuticals, 2016).

Karaktersitik Crisaborole sebagai zat aktif ointment

Crisaborole disintesis sebagai salah satu dari serangkaian 5-phenoxybenzoxaborole senyawa dalam berbasis boron dari database calon obat sintetis. Crisaborole berperan baik melalui permeabilitas membran sel dengan berat molekul rendah (251 daltons), manfaat lain dari menggabungkan boron yaitu memungkinkan penetrasi yang efektif pada kulit dan sel-sel penting dalam pengobatannya (Paller et al., 2016).

Alasan Pembuatan ointment crisaborole

Terapi topikal merupakan bagian integral untuk pengelolaan kronis eksim. Penderita eksim objektif telah ditunjukkan untuk memiliki gangguan fungsi penghalang kulit dibandingkan dengan kontrol normal menggunakan langkah-langkah klinis seperti kulit hidrasi (dikurangi di eksim) dan kehilangan air trans-epidermal (meningkat dalam Eksim). Sebagian besar kasus eksim akan cukup dikelola dengan topikal terapi. Strategi perawatan yang fleksibel itu termasuk pasien rencana pemeliharaan jangka panjang serta manajemen penyakit akut, mengakibatkan kesempatan terbaik untuk kontrol efektif eksim (Hon et al., 2010).

Desain Studi pada Pengembangan Eucrisa (Crisaborole ointment 2%) dalam Uji Klinis

Dilakukan uji klinis dengan perlakuan satu fase Ib dan tiga percobaan klinis Tahap II untuk menganalisis farmakokinetik, khasiat dan keselamatan crisaborole pada anak-anak dan orang dewasa. Keparahan penyakit global dianalisis oleh para penyelidik statis penilaian Global (ISGA).

Protokol untuk studi ini termasuk penggunaan crisaborole pada kulit kepala, karena ketidakcocokan kosmetik yang diantisipasi salep dan rambut panjang, serta aplikasi menghalangi dekat area akses vena. Untuk penggunaan emollients, TCS (Topikal kortikosteroid) dan TCI (Topikal NSAID) dibatasi selama pengobatan dengan crisaborole (L.F.S., L., M.C., M.H., & L.T., 2015).

Daftar Pustaka

DeRuiter, Jack., Pamela, LH., Taylor, JD. 2017. New Drug Review. US Pharm. 42(10): 35-41.

Eucrisa (crisaborole) package insert. Palo Alto, CA: Anacor Pharmaceuticals, Inc; December 2016.

Hon, K. L. E., Ching, G. K., Leung, T. F., Choi, C. Y., Lee, K. K. C., & Ng, P. C. 2010.

Estimating emollient usage in patients with eczema. Clinical and Experimental Dermatology, 35(1), 22–26. https://doi.org/10.1111/j.1365-2230.2009.03341.x

L.F.S., G., L., S., M.C., S., M.H., H., & L.T., Z. 2015. A phase 2, randomized, controlled,

dose-ranging study evaluating crisaborole topical ointment, 0.5% and 2% in adolescents with mild to moderate atopic dermatitis. Journal of Drugs in Dermatology, 14(12), 1394–1399.

Nazarian, R., Weinberg, JM. 2009. AN-2728, a PDE4 inhibitor for the potential topical

treatment of psoriasis and atopic dermatitis. Curr Opin Investig Drugs;10: 1236-1242.

Oswald, Kirsty. 2017. Atopic dermatitis: dupilumab and crisaborole could herald a new era in

treatment skin and connective tissue disease. The Pharmaceutical Journal. Available online at http://www.pharmaceutical-journal.com/news-and-analysis/features/atopic-dermatitis-dupilumab-and-crisaborcould-herald-a-new-era-in-treatment/20202337.article [diakses pada 20 November 2017].

Paller, A. S., Tom, W. L., Lebwohl, M. G., Blumenthal, R. L., Boguniewicz, M., Call, R. S.,

Hebert, A. A. 2016. Efficacy and safety of crisaborole ointment, a novel, nonsteroidal phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitor for the topical treatment of atopic dermatitis (AD) in children and adults. Journal of the American Academy of Dermatology, 75(3), 494–503.e6. https://doi.org/10.1016/j.jaad.2016.05.046

Riegelman S. 1974. Pharmacokinetics. Pharmacokinetic factors affecting epidermal

penetration and percutaneous absorption. Clin Pharmacol Ther; 16: 873–83.

Sulzberger, MB., Witten, VH. 1952. The effect of topically applied compound F in selected

dermatoses. J Invest Dermatol; 19: 101–2.

Wester, RC., Bucks, DA., Maibach, HI. 1983. In vivo percutaneous absorption of

hydrocortisone in psoriatic patients and normal volunteers. J Am Acad Dermatol; 8: 645–7.

Zane, L., Chanda, S., Jarnagin, K., Nelson, D., Spelman, L., & Gold, L. S. 2016. Crisaborole

and its potential role in treating atopic dermatitis: overview of early clinical studies. Immunotherapy, 8(8), 853–866. https://doi.org/10.2217/imt-2016-0023.

Penulis :

Silvi Ristatianti, Ayu Brilliany Firsty, Mardallia Sekar Wangi, Helpiyani Suryaningrum Otaya, Ripa’atul Mahmudah, Siti Nuraeni Johari, Hana Lanasastri