Mengenal Modifikasi Ko-Kristal Obat

Artikel Terkait

Bentuk Kristal dan Amort Zat Aktif Padatan Pengaruhi Stabilitas Obat

25 Februari 2020

Mengenal Bentuk Kristal dan Amorf Pada Bahan Obat Padatan

12 Februari 2020

Tahukah Anda? Efektivitas Obat Bisa Dipengaruhi oleh Bentuk Kristal Zat Aktifnya

12 Oktober 2017

Farmasetika.com – Saat ini, telah banyak studi yang menunjukkan teknik ko-kristal pada bahan obat dan juga telah diatur regulasinya oleh beberapa negara.

Beberapa contoh obat yang dapat di ko-kristalisasi adalah teofilin, karbamasepin, norfloksasin, parasetamol.

Bahkan studi tentang ko-kristal yang mengandung lebih dari satu bahan aktif obat juga telah dilakukan. Beberapa diantaranya ialah, ko-kristal meloksikamaspirin, lamivudine-zidovudin,dan amoksisilin-klavulanat.^[5]

Definisi ko-kristal

Istilah ko-kristal sendiri sebenarnya masih diperbincangkan dalam teknik kristal karena istilah tersebut kurang menerangkan dengan jelas dan deskriptif secara ilmiah. Oleh karena itu, banyak yang menggunakan istilah kristal molekul multi komponen yang merupakan nama sinominnya^[1]. Namun dalam beberapa penelitian Ko-kristal didefinisikan sebagai bentuk fasa padat dengan sifat fisik yang unik yang merupakan suatu kompleks padatan yang berbentuk kristalin dimana terdapat dua atau lebih molekul netral berada pada perbandingan yang stoikiometrik.^[2][10]

Kegunaan ko-krist

Dalam bidang farmasi ko-kristal digunakan untuk dapat meningkatkan kelarutan dan bioavailabilitas obat.

Pembentukan ko-kristal juga dapat untuk mengubah sifat fisikokimia suatu obat atau zat aktif, seperti kelarutan, laju disolusi, stabilitas, higroskopisitas dan kompresibilitas tanpa mengubah tanpa mengubah sifat farmakologi dari suatu obat atau bahan aktif tersebut

Mekanisme kelarutan ko-kristal mengikuti tiga tahap yaitu :1) Pemutusan ikatan antar molekul dalam ko-kristal; 2) Pemutusan ikatan antar molekul dalam pelarut; 3) Pembentukan ikatan antar molekul ko-kristal dengan pelarut.. Selain itu, pembentukan ko-kristal juga dapat digunakan dalam meningkatkan atau memperbaiki resolusi kiral.^[5]

Resolusi kiral dan ko-kristal

Resolusi kiral merupakan pemisahan senyawa rasemat menjadi enansiomernya.^[5] Senyawa rasemat itu sendiri merupakan campuan dari bentuk enansiomer dari suatu senyawa kimia yang dimana satu bentuk molekul chiral dari suatu akan memutar bidang cahaya yang dipolarisasi dalam satu arah dan enantiomernya akan memutarnya dalam arah yang berlawanan. Di pasaran banyak obat yang dijual dalam bentuk rasemat yang terkadang bentuk enantiomernya memiliki efek farmakologi yang berbeda dan pada beberapa senyawa pun salah satu bentuk enantiomernya memiliki efek yang kurang menguntungkan. maka dari itu untuk memisahkan senyawa enansiomer dari senyawa rasemat dapat dilakukan dengan pembentukan ko-kristal. Perubahan tersebut dibuat dengan tujuan untuk menjadikan zat tersebut memiliki kualitas yang lebih baik dari sebelumnya.^[4]

Hal tersebut dapat terjadi karena zat aktif yang dibentuk ke dalam bentuk ko-kristalnya dengan bantuan koformer.^[2]

Tahapan pembuatan ko-kristal

Untuk membuat ko-kristal dapat dilakukan dengan melalui beberapa langkah – langkah seperti berikut ini:

1. Memilih molekul target (zat aktif).^[3]
2. Menemukan gugus fungsional komplementer yang mampu membentuk ikatan hidrogen dengan zat aktif (pemilihan ko-former).^[3]
3. Metode pembuatan.: Dalam pembuatan ko-kristal ini menggunakan metode solvent based dan grinding.^[9]

Metode solvent based itu dibagi lagi menjadi solvent evaporation dan slurry conversion. Dalam solvent evaporation dilakukan dengan mencampurkan zat aktif dengan koformer ke dalam pelarut yang sesuai kemudian diuapkan sehingga terbentuk ko-kristal.^[9]

Dalam slurry conversion itu hampir mirip dengan solvent evaporation namun pada slurry conversion itu ketika terjadi pencampuran zat aktif dengan koformer yang dilarutkan ke dalam pelarut yang akan mengalami fase suspensi terlebih dahulu setelah itu mengalami penguapan untuk memicu terjadinya ko-kristal.^[12] Metode grinding dibagi menjadi net grinding dan liquid assisted grinding (LAG).

Teknik net grinding dilakukan dengan cara menggerus zat aktif dan koformer di dalam mortir kemudian akan terbentuk serbuk yang dapat dipisahkan.^[11] Sedangkan teknik liquid assisted grinding (LAG) dilakukan dengan mencampurkan zat aktif dan koformer ke mortir yang kemudian diteteskan pelarut sedikit demi sedikit sehingga pembentukkan ko-kristal lebih cepat.^[6] Selain itu terdapat teknik antisolvent addition yaitu dengan terjadinya proses presipitasi atu rekristalisasi dari ko-kristal zat aktif dengan koformer.^[13] Terdapat juga hot melt extrusion yang dilakukan dengan cara sintesis secara berkelanjutan pada ekstruder twin dengan mencampurkan zat aktif dan koformer.^[7] Selain itu, pada supercritical fluid technology digunakan untuk skrining dan mendesain ko-kristal.^[8]

Metode pembuatan ko-kristal

Pembuatan ko-kristal ini dapat menggunakan beberapa metode seperti solvent evaporation, slurry conversion, net grinding, liquid assisted grinding (LAG), antisolvent addition, hot melt extrusion, hingga menggunakan teknologi supercritical fluid. Namun metode yang paling sering digunakan adalah slurry conversion dan liquid assisted grinding (LAG) karena metode ini lebih mudah dilakukan, murah, dan hasilnya cukup baik.^[9]

Setelah pembuatan ko-kristal biasanya diilakukan juga karakterisasi ko-kristal. Karakterisasi ko-kristal dilakukan untuk memastikan pembentukkan ko-kristal yang telah dilakukan mendapat hasil yang sesuai dengan yang diharapkan. Karakterisasi ini meliputi struktur dan sifat-sifat fisika dari kristal tersebut salah satunya adalah titik leleh.

Pada ko-kristal penentuan titik leleh biasanya dibandingkan dengan padatan sebelum dimodifikasi sebagai ko-kristal,titik leleh tinggi biasanya memiliki kelarutan yang rendah begitupun sebaliknya senyawa yang memiliki titik leleh yang tinggi biasa memiliki kelarutan yang rendah.^[9]

Sumber:

1. Bond, A. D. 2007. What is a co-crystal? 9(9); 833-834
2. Chairunnisa, PS., dan Yoga Windhu W. 2016. Karakterisasi Kristal Bahan Padat Aktif Farmasi : Review Characterization of Solid State API Crystals : Review. Jurnal Farmaka Suplemen Vol. 14(1) : 17-32.
3. Cheney ML, Weyna DR, Ning Shan, Mazen Hanna, Lukasz Wajtos.2011. Coformer selection inpharmaceutical cocrystaldevelopment a case study of meloxicam aspirin cocrystalthat exhibits enhancedsolubility and J pharm sci, Vol. 100(6):2172-81.
4. Gozali, D., A. F. C Putra, dan Iyan Sopyan. 2014. Pengaruh Modifikasi Kristal Kalsium Atorvastatin Terhadap Laju Disolusi. Bionatura Jurnal Ilmu-ilmu Hayati dan Fisik 16(3): 83-88.
5. Gracesella, C., dan Iyan Sopyan. 2017. Ko-kristal di Bidang Farmasi : Review Jurnal. Jurnal Farmaka Suplemen Vol. 14(1): 63-79.
6. Jung MS, Kim JS, Kim MS, Alhalaweh A, Cho W, Hwang SJ, Velaga SP. 2010. Bioavailability of Indomethacin-Saccharin Co- J Pharm pharmacol; 62(11): 1560-1568.
7. Liu, X. M. Lu, Z. Guo, L. Huang, X. Feng, C. Wu. 2012. Improving thechemical stability of amorphous solid dispersion with cocrystal technique by hot meltextrusion. Pharm Res 29(3): 806-817.
8. Padrela L, M. A. Rodrigues, S. P. Velaga, A. C Fernandes, H. A. Matos, E. G. Azevedo. 2010. Screening for Pharmaceuticalco-crystals using the supercritical fluid enhanced atomization process. J Supercrit Fluids, 53: 156-164.
9. Permatasari, D., Selma R., Iyan S., dan Muchtaridi. 2016. Ko-kristal: Teknik Pembuatan Ko-kristal. Jurnal Farmaka 14(4): 98-115.
10. Putra, O. D., Nugrahani, I., Ibrahim, S., & Uekusa, H. 2013. Pembentukan Padatan Semi Kristalin dan Ko-kristal Parasetamol. J Mat Sains, 17(2), 83-8.
11. Sevukarajan, M., K. Thamizhvanan, R. Sodanapalli, B. J. Sateesh, N. Kumar B, S. Reddy B, K. J,Sethu, U. Vivekananda, K. Sarada, N Hyndavi. 2012. Crystal Engineering Technique – An Emerging Approach to Modify Physicochemical Properties of Active Pharmaceutical Ingredient. Int JChem Pharm Vol. 3 (1): 15–29.
12. Tieknik ERT, Vittal JJ (Editors). 2006. Frontiers in Crystal Engineering Chapter 2 :Crystal Engineering of Pharmaceutical Co-crystal. New Jersey : John Wiley &Sons, Ltd. pp.25-50.
13. Wang, I.C, M. J. Lee, S.J Sim, W. S Kim, N. H Chun, dan G. J. Choi.2013. Antisolvent Co-Crystallization of Carbamazepine and Saccharine. Int J Pharm. 450 (1-2): 311-322.