Tablet Firdapse (Amifampridine), Terapi Baru Sindrom Lambert-Eaton Myasthenic

farmasetika.com – Lambert ‐ Eaton myasthenia (LEM) adalah kelainan autoimun langka yang sering dikaitkan dengan keganasan, biasanya kanker paru-paru sel kecil (Juel, 2015). Studi epidemiologis menunjukkan bahwa sekarang mungkin ada sekitar 800 pasien dengan LEM di AS dan hingga 170 kasus baru setiap tahunnya (Abenroth DC et al., 2017).

Dalam neuron, saluran kalsium tegangan-gated (VGCCs) memainkan peran kunci dalam pelepasan neurotransmitter. Selama depolarisasi normal saraf presinaptik, VGCC aktif, menyebabkan masuknya ion kalsium yang memulai pelepasan ACh dari vesikel Ach (Titulaer MJ et al., 2011). ACh kemudian berikatan dengan reseptor ACh pada neuron postinaptik yang menghasilkan kontraksi otot. Repolarisasi neuron terjadi ketika ion-ion kalium keluar melalui saluran potassium yang terjaga tegangannya. Pada LEMS, antibodi autoimunisme memblokir VGCC tipe P / Q pada neuron motorik presin-aptik, mencegah masuknya ion kalsium normal dan pelepasan ACh berikutnya.  Kelemahan otot, hilangnya refleks tendon, dan disfungsi otonom merupakan akibat dari penurunan jumlah ACh di sinaps (Wirtz PW et al., 2002).

Gejala awal dari LEMS biasanya kelemahan kaki (Schoser B et al., 2017). Kelemahan otot berkembang perlahan dari proksimal ke otot-otot distal, akhirnya mempengaruhi lengan, tangan, dan kaki. Pasien juga dapat mengalami mulut kering, disfungsi ereksi, konstipasi, hipotensi postural, kelelahan umum, dan disfagia (Kesner et al., 2018). Diagnosis dibuat melalui kombinasi antara pemeriksaan riwayat dan pemeriksaan fisik, elektromiografi, dan serologi (Greene-Chandos and Torbey, 2018)

Terapi LEM

Terapi yang diberikan pada penderita LEM adalah mengurangi gejala yang ditimbulkan dari penyakit ini. Mengingat bahwa LEMS adalah gangguan presinaptik yang ditandai dengan gangguan pelepasan asetilkolin secara kuantitatif, pengobatan simtomatik telah menggunakan obat-obatan yang meningkatkan pelepasan neurotransmitter di persimpangan neuromuskuler. 4-Aminopyridine ditemukan untuk meningkatkan pelepasan asetilkolin di persimpangan neuromuskuler dan oleh karena itu kemudian digunakan untuk pengobatan simtomatik 2 pasien dengan LEMS. Sejak itu, 3,4-DAP telah menjadi andalan pengobatan simtomatik untuk LEMS di Eropa, dengan amifampridine sediaan garam fosfat baru-baru ini menerima lisensi untuk perawatan LEMS.

Pengobatan LEMS berfokus pada memberikan bantuan gejala setelah mengobati keganasan yang mendasari jika berlaku (Newsom et al., 2003). Modalitas pengobatan yang umum termasuk 3,4-diamino-piridin (3,4-DAP), pyridostigmine, guanidine, steroid, globulin imun intravena (IVIg) , plasmapheresis, dan rituximab. 3,4-DAP adalah pengobatan simtomatik paling efektif yang tersedia dan dianggap sebagai lini pertama untuk LEMS autoimun dan paraneoplastik.(de Wilde et al.,2018). 3,4-DAP diperoleh oleh pasien melalui program penggunaan welas asih, yang memungkinkan pasien akses ke obat yang tidak disetujui untuk penyakit di mana alternatif yang sebanding tidak tersedia. Meskipun sejarah panjang penggunaan 3,4-DAP untuk LEMS, penetapan obat yatim dari Amerika Serikat Food and Drug Administration (FDA) tidak diperoleh sampai 2009 karena masalah yang berkaitan dengan variabilitas dan keandalan produk antara batch (Oh SJ et al., 2016). Untuk meningkatkan stabilitas dan menurunkan variabilitas produk, 3,4-DAP dimodifikasi menjadi formulasi garam, amifampridine fosfat. Pada November 2018, amifampridine disetujui FDA dengan nama merek Firdapse (FDA, 2019).

Gejala-gejala yang mencirikan LEM hasil dari berkurangnya pelepasan asetilkolin (ACh) dari terminal presinaptik dari persimpangan neuromuskuler (Juel, 2015). Autoantibodi yang menargetkan saluran kalsium yang diberi tegangan prasinaps (VGCC) mengganggu masuknya kalsium ke terminal saraf, sehingga mengurangi pelepasan Ach (Lang et al., 1998). Dengan memblokir saluran kalium presinaptik, 3,4-diaminopyridine, juga dikenal sebagai amifampridin, memperpanjang depolarisasi dari impuls yang tiba di ujung saraf, memungkinkan VGCC tetap terbuka lebih lama, sehingga meningkatkan masuknya kalsium. Karena pelepasan ACh secara kuantitatif tergantung pada konsentrasi kalsium intraseluler, 3,4-diaminopyridine meningkatkan pelepasan ACh.

Sejumlah besar pengalaman klinis dengan garam fosfat 3,4-DAP (amifampridine fosfat (AP), Firdapse®) telah diperoleh, memberikan bukti untuk kemanjuran dan keamanannya pada berbagai penyakit NMJ autoimun dan genetika yang berbeda, termasuk miasthenik Lambert-Eaton sindrom (LEMS) dan sindrom myasthenic bawaan (CMS) (Verma et al., 2016). Secara umum, AP telah direkomendasikan sebagai pengobatan simtomatik lini pertama untuk LEMS oleh Federasi Masyarakat Neurologis Eropa (EFNS) (Lindquist and Stangel, 2011).

Preformulasi Obat

3,4-DAP (amifampridine fosfat (AP), Firdapse, pyridine-3,4-diamine dengan berat molekul 109.13 g/mol dan rumus molekul C5H7N3 yang memiliki synonym q,4- Pyridinediamine merupakan senyawa organik yang berasal dari piridin dengan aktivitas penghambatan saluran kalium. Amifampridin menghambat penghabisan saluran kalium, meningkatkan durasi potensial aksi, yang menghasilkan peningkatan durasi pembukaan saluran kalsium dan pelepasan asetilkolin (ACh) yang ditingkatkan. Peningkatan ketersediaan ACh di pelat ujung motor memungkinkan otot berkontraksi (PubChem, 2019). 

Formulasi Obat

Penggunaan pertama 3,4-diaminopyridine diformulasikan sebagai basis bebas 3,4-diaminopyridine (3,4 ‐ DAP) dalam pengobatan LEM dijelaskan pada tahun 1983 (Lundh et al., 1983) dan penelitian selanjutnya yang tidak terkontrol melaporkan manfaat dalam jumlah kecil pasien (Lundh t al., 1984). Dalam studi crossover double-blind, terkontrol plasebo dari 3,4-DAP pada 12 pasien dengan LEM pada tahun 1989, dosis oral hingga 100 mg / hari efektif dalam mengobati defisit motorik dan otonom, dan amplitudo potensial aksi otot majemuk (CMAP) hampir dua kali lipat. 

Tablet FIRDAPSE hanya ditujukan untuk pemberian oral. Setiap tablet FIRDAPSE mengandung 10 mg amifampridine (setara dengan 18,98 mg amifampridine fosfat). Formulasi tablet meliputi bahan-bahan tidak aktif berikut: kalsium stearat, silikon dioksida koloid, dan selulosa mikrokristalin (FDA,  2018).

Sumber

Abenroth DC, Smith AG, Greenlee JE, Austin SD, Clardy SL. 2017. Lambert–Eaton myasthenic syndrome: epidemiology and therapeutic response in the national veterans affairs population. Muscle Nerve 2017;56(3):421–426. 

De Wilde S, de Jong MGH, Lipka AF, Guchelaar HJ, Schimmel KJM. 2018. The possibility of obtaining marketing authorization of orphan pharmaceutical compounding preparations: 3,4-DAP for Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Eur J Pharm Sci. 2018;114:24-29. 

FDA. 2018. FIRDAPSE. US. Reference ID: 4355888 

Greene-Chandos D, Torbey M. 2018. Critical care of neuromus- cular disorders. Continuum (Minneap Minn). 2018;24:1753- 1775. 

Juel VC, Sanders DB. 2015.  Lambert‐Eaton myasthenic syndrome In: Engel AG, editor. , editor. Myasthenia gravis and myasthenic disorders, 2nd ed. Oxford, United Kingdom: Oxford University Press; 2015. p 156–172. 

Kesner VG, Oh SJ, Dimachkie MM, Barohn RJ. 2018. Lambert- Eaton myasthenic syndrome. Neurol Clin. 2018;36:379-394. 

Lang B, Waterman S, Pinto A, Jones D, Moss F, Boot J, et al. 1998. The role of autoantibodies in Lambert‐Eaton myasthenic syndrome. Ann N Y Acad Sci 1998;841:596–605.

Lindquist S, Stangel M. 2011. Update on treatment options for Lambert–Eaton myasthenic syndrome: focus on use of AP. Neuropsychiatr Dis Treat 2011; 7: 341–349. 

Lundh H, Nilsson O, Rosén I. 1983.  Novel drug of choice in Eaton‐Lambert syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1983;46:684–687. 

Lundh H, Nilsson O, Rosén I. 1984. Treatment of Lambert‐Eaton syndrome: 3,4‐diaminopyridine and pyridostigmine. Neurology 1984;34:1324–1330. 

Newsom-Davis J. 2003. Therapy in myasthenia gravis and Lambert- Eaton myasthenic syndrome. Semin Neurol. 2003;23:191- 198. 

Oh SJ, Shcherbakova N, Kostera-Pruszczyk, et al. 2016. Amifampridine phosphate (Firdapse®) is effective and safe in a phase 3 clinical trial in LEMS. Muscle Nerve. 2016;53:717- 725. 


PubChem. 2019. 3,4- Diaminopyridine. Dapat diakses online di https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/5918 .

Schoser B, Eymard B, Datt J, Mantegazza R. 2017.  Lambert- Eaton myasthenic syndrome (LEMS): a rare autoimmune presynaptic disorder often associated with cancer. J Neurol. 2017;264:1854-1863. 

Titulaer MJ, Lang B, Verschuuren JJGM. 2011. Lambert-Eaton myasthenic syndrome: from clinical characteristics to therapeutic strategies. Lancet Neurol. 2011;10:1098-1107. 

US Food and Drug Administration. 2018. FDA approves first treat- ment for Lambert-Eaton myasthenic syndrome, a rare autoim- mune disorder. https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/ PressAnnouncements/ucm627093.htm. Published November 28, 2018. Accessed March 11, 2019. 


Verma S, Mazell SN, Shah DA. 2016. Amifampridine phosphate in congenital myasthenic syndrome. Muscle Nerve 2016; 54(4): 809–810. 

Wirtz PW, Sotodeh M, Nijnuis, et al. 2002. Difference in distribu- tion of muscle weakness between myasthenia gravis and the Lambert-Eaton myasthenic syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2002;73:766-768.

Penulis : Fajra Dinda Crendhuty, Program Studi Sarjana Farmasi, Fakultas Farmasi. Universitas Padjadjaran