Info Farmasi Terkini Berbasis Ilmiah dan Praktis Majalah Farmasi Online Pertama di Indonesia
Artikel Terkait
Farmasetika.com – Pada tahun 2018, 59 obat baru telah disetujui oleh FDA. 40 diantaranya dianggap sebagai molekul kecil, 16 berasal dari asam amino, dan 3 dari asam nukleat.
Menariknya, hampir 25% dari molekul kecil yang disetujui bertindak sebagai inhibitor kinase dan sebagian besar sebagai inhibitor protein kinase, salah satu obatnya yaitu baricitinib.
Pada 23 April 2018, FDA Arthritis Advisory Committee (AAC) membahas keamanan, pemilihan dosis, dan pertimbangan risiko-manfaat keseluruhan dari baricitinib, dimana baricitinib sebagai JAK oral yang diindikasikan sebagai pengobatan penyakit rheumatoid arthritis.
Apa itu baricitinib?
Baricitinib adalah tablet rilis oral yang diberikan secara oral yang diindikasikan untuk digunakan pada orang dewasa dengan artritis reumatoid sedang hingga berat. Dosis baricitinib yang direkomendasikan adalah 4 mg, sekali sehari untuk beberapa pasien, 2 mg sekali sehari dapat diterima. Baricitinib diusulkan untuk digunakan sebagai monoterapi atau dalam kombinasi dengan obat antirematik pemodifikasi penyakit nonbiologis (DMARDs)
Struktur baricitinib dikonfirmasi menggunakan kombinasi spektrometri massa, spektroskopi FTIR, spektroskopi Raman, spektroskopi UV, spektroskopi 1H-NMR dan 13C-NMR, kristalografi DSC, kristalografi sinar-X dan analisis unsur.
Zat aktifnya adalah bubuk non-higroskopis, putih hingga hampir putih sampai merah muda, sedikit larut dalam 0,1 N HCl dan praktis tidak larut dalam air. Sangat sedikit larut dalam etanol dan sedikit larut dalam aseton dan tetrahidrofuran. Ini diklasifikasikan sebagai zat BCS Kelas III.
Baricitinib memiliki struktur molekul non-kiral. Beberapa bentuk kristal basa bebas baricitinib diamati selama penapisan polimorf yang komprehensif. Bentuk kristal I dari basa bebas baricitinib, bentuk anhidrat yang termodinamik stabil, dipilih untuk pengembangan komersial.
Baricitinib disintesis menggunakan sintesis konvergen, yang terdiri dari tiga reaksi kopling berurutan dari bahan awal, dengan langkah-langkah perlindungan dan deproteksi yang diperlukan untuk memastikan konektivitas yang tepat. Langkah terakhir melibatkan reaksi deproteksi untuk membentuk zat aktif.
Pengembangan proses pembuatan untuk baricitinib termasuk penggunaan prinsip-prinsip Quality by Design (QbD) dan menghubungkan elemen-elemen risiko dan manajemen risiko. Pengetahuan proses sebelumnya dan kombinasi dari studi univariat dan bracketing konvensional, studi multivariat dan model statistik adalah dasar dari PAR yang diusulkan dan ruang desain untuk tiga unit operasi.
Formulasi obat
Proses pembuatan komersial untuk zat aktif dikembangkan secara paralel dengan program pengembangan klinis. Ini mencakup tiga perubahan kecil dari proses yang digunakan untuk studi stabilitas primer dan uji klinis (termasuk uji coba Tahap 3).
Zat aktif dikemas dalam liner primer linier low density polyethylene (LLDPE) yang sesuai dengan arahan EC 2002/72 / EC dan EC 10/2011 sebagaimana telah diubah. Liner berisi aditif yang memberikan perlindungan antistatis. LLDPE ditempatkan dalam liner foil laminasi dan dapat ditempatkan dalam wadah yang sesuai seperti wadah bergelombang, drum serat, drum polietilen atau drum logam.
Zat obat dari baricitinib yaitu LY3009104 yang diubah dari garam fosfat menjadi bentuk basa bebas selama fase 2 pengembangan klinis. Substansi obat yang digunakan dalam produk klinis akhir adalah Basa bebas LY3009104. Studi nonklinis dilakukan dengan menggunakan garam fosfat atau bentuk basa bebas LY3009104. LY3009104 garam fosfat dan paparan sistemik basa bebas ditemukan sebanding pada mencit dan tikus.
Produk obat yaitu kapsul oral dalam studi klinis sebagai tablet yang terdiri dari LY3009104 basa bebas dan bahan aktif selulosa mikrokristalin selulosa, manitol, croscarmellose sodium, dan magnesium stearate. Setiap tablet mengandung LY3009104 setara dengan 1 mg atau 4 mg senyawa basa bebas
Jika tablet salut film yang mengandung 2 mg atau 4 mg baricitinib sebagai zat aktif. Bahan lain dari inti tablet adalah: selulosa mikrokristalin, natrium croscarmellose, magnesium stearate dan manitol. Bahan pelapis film adalah: besi oksida merah (E172), lesitin (kedelai) (E322), makrogol, alkohol polivinil, bedak dan titanium dioksida (E171).
Produk obat jadi disajikan sebagai tablet berlapis film. Kekuatan 2 mg adalah tablet berwarna merah muda muda, lonjong, berukuran 9,0 mm x 7,5 mm.. Kekuatan 4 mg adalah tablet bulat merah muda sedang, berdiameter 8,5 mm. Kekuatan berbeda dari tablet yang dilapisi film dapat dibedakan berdasarkan warna, bentuk, ukuran, dan debossingnya. Pengembangan farmasi produk jadi mengandung unsur QbD.
Kualitas kritis yang diidentifikasi adalah deskripsi, identifikasi, potensi, kemurnian, keseragaman konten, dan pelepasan sepanjang umur simpan produk jadi.
Formulasi dan pengembangan manufaktur dievaluasi melalui penggunaan penilaian risiko dan eksperimen laboratorium untuk mengidentifikasi kualitas kritis produk dan parameter proses kritis. Analisis risiko dilakukan menggunakan metode kegagalan efek dan analisis kritisitas (FMECA) untuk menentukan langkah-langkah proses kritis dan parameter proses yang mungkin memiliki pengaruh pada kualitas produk jadi. Identifikasi risiko didasarkan pada pengetahuan produk sebelumnya dengan formulasi dan proses pembuatan yang serupa serta pada pengalaman dari pengembangan formulasi, desain proses, dan peningkatan studi. Parameter proses kritis telah diidentifikasi secara memadai
Mekanisme kerja
Target dari obat baricitinib yaitu Janus kinases (JAK) sebagai tirosine kinases (TYK) yang memainkan peran penting dalam pensinyalan sel. Janus Kinases (JAK) dapat dibagi menjadi empat yaitu: JAK1, JAK2, JAK3, dan TYK2, dan merupakan target terapi yang menarik.
Baricitinib memblokir fosforilasi STAT3 (JAK) yang diinduksi IL-6 dalam darah lengkap dari manusia, anjing dan tikus, dengan IC50 masing-masing 104, 49 dan 128 nM, yang mengkonfirmasi reaktivitas silang spesies senyawa. Juga, stimulasi ex-vivo IL-6 sampel darah dari studi toksikologi anjing beagle 4-minggu menunjukkan bahwa semua tingkat dosis aktif secara farmakologis, menunjukkan penghambatan fosforilasi STAT3 yang tergantung pada dosis dan waktu.
Baricitinib diskrining untuk mengikat ke panel kinase,JAK1 dan JAK2. Relevansi pengikatan pada kinase nilainya relatif tinggi dibandingkan dengan yang diharapkan oleh fraksi bebas manusia Cmax ca. 70 nM. Baricitinib tidak menunjukkan ikatan signifikan tambahan pada 250 kinase lainnya
Baricitinib menghambat saluran hERG pada konsentrasi 1400x Cmax yang tidak terikat di MRHD. Pada anjing, baricitinib sedikit meningkatkan denyut jantung dan menurunkan tekanan darah sistolik, diastolik dan arteri, dengan faktor keamanan 1,2 kali lipat MRHD.
Baricitinib menginduksi efek dan sistem pernapasan yang diamati pada paparan 17-80 lipatan yang relatif tinggi di MRHD. Efek yang diamati termasuk kemerahan pada kulit dan selaput lendir, kelopak mata terkulai, tidak adanya respons pupil, penurunan suhu tubuh dan frekuensi pernapasan yang lebih rendah.
Farmakokinetik
Penyerapan (absorbsi), distribusi, metabolisme dan ekskresi (ADME) telah dilakukan pada spesies yang sama seperti yang digunakan dalam studi toksikologi. Farmakokinetik (PK) baricitinib telah diselidiki dengan pemberian intravena (IV) dosis tunggal atau oral (PO) pada tikus, tikus, anjing dan monyet.
Pengujian klinik
Program studi Tahap II terdiri dari 3 konsep dan studi penemuan dosis, di mana dosis 1-10 mg QD (sekali sehari) baricitinib dieksplorasi. Hasil pembuktian konsep pada pasien, di mana 3 tingkat dosis dievaluasi (4, 7 dan 10 mg sekali sehari), menunjukkan bahwa baricitinib 4 mg sekali sehari tampaknya berada di dataran tinggi. Persentase subyek yang mencapai perbaikan ACR20 pada 12 minggu adalah 52%, 59%, dan 53% untuk kelompok 4 mg, 7 mg dan 10 mg, dan 32% untuk plasebo. Tanggapan ACR50 masing-masing adalah 35%, 31% dan 30%, dan 13% untuk plasebo. Dosis 2 mg dua kali sehari tidak meningkatkan parameter dari dosis 4 mg.
Dalam sebuah substudi dari 154 pasien yang terdaftar. Untuk kelompok baricitinib 4 mg dan 8 mg pada minggu ke 12; tidak ada peningkatan yang signifikan secara statistik dibandingkan dengan 2 mg kelompok sekali sehari. Sebaliknya, dalam Studi JADN, dosis 2 dan 4 mg bekerja sama baiknya untuk ACR50. Dosis 4 mg dipilih untuk uji coba fase 3. Dosis 2 mg sehari yang lebih rendah dimasukkan dalam dua studi Fase 3 untuk mengkonfirmasi dosis minimum yang efektif secara klinis.
Referensi:
European Medicines Agency Science Medicines Health. Olumiant. Europe: Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP).
Mayence, Annie dan Eynde Jean Jacques Vanden. 2019. Baricitinib: A 2018 Novel FDA-Approved Small Molecule Inhibiting Janus Kinases. Pharmaceuticals 2019, 12, 37; doi:10.3390/ph12010037
Whittaker, Matthew, 2018. Center for Drug Evaluation and Research: Pharmacology Review.Eli Lilly & Co. Tersedia Online di
https://www.accessdata.fda.gov › nda › 207924Orig1s000PharmR [Diakses pada 27 Oktober 2019]
Penulis : Dian Maharani, Program Studi Sarjana Farmasi, Universitas Padjadjaran
