Infigratinib, Obat Baru Terapi Kolangiokarsinoma yang telah Disetujui FDA

Artikel Terkait

Ryteloᵀᴹ: Terobosan Baru Dalam Pengobatan Myelodysplastic Syndroms Pada Pasien Risiko Rendah

27 Agustus 2024

Duvyzat, Obat Givinostat Oral Telah Disetujui FDA untuk Mengobati Duchenne MD

26 Agustus 2024

FDA Menerima NDA dan Aplikasi Tinjauan Prioritas untuk Vimseltinib pada Tumor Sel Raksasa Tenosinovial

25 Agustus 2024

Majalah Farmasetika – Kolangiokarsinoma adalah salah satu kanker yang dimulai di saluran empedu (bile duct) dimana gejala mungkin terjadi setelah stadium lanjut atau ketika telah menyebar ke bagian lain (European Medicine Agency, 2020).

Kolangiokarsinoma merupakan suatu kelompok malignansi (keganasan) heterogen yang dapat muncul di setiap titik dari biliary tree. Berdasarkan letak anatomis, kolangiokarsinoma diklasifikasikan menjadi intrahepatik, perihilir, dan distal (Kendall,et.al, 2019).

Pada tahap awal, kolangiokarsinoma biasanya terjadi tanpa gejala. Gejala yang paling sering muncul pada kolangiokarsinoma perihilir dan distal yaitu penyakit kuning yang diakibatkan karena obstruksi saluran empedu (Banales, et.al, 2020).

Infigratinib merupakan suatu obat inhibitor kinase dengan rumus kimia C26H31Cl2N7O3. Mekanisme farmakologi dari obat ini yaitu menghambat pensinyalan FGFR (Fibroblast Growth Factor Receptor) dan mengurangi proliferasi sel kanker.

Infigratinib (TRUSELTIQ) diindikasikan untuk pengobatan kolangiokarsinoma stadium lanjut yang sebelumnya diobati atau tidak dapat direseksi atau kolangiokarsinoma metastatik dengan fusi FGFR2. Infigratinib sinonim dengan BGJ-398, BGJ398, NVP-BGJ398 dan Truseltiq. Obat ini memiliki berat molekul 560,5 g/mol dengan nilai log P 4,7 (FDA,2021; NCBI, 2021).

A. Perkembangan

Infigratinib (TRUSELTIQ) adalah obat yang dikembangkan oleh QED therapeutics dan helsinn sebagai obat kolangiokarsinoma. Obat ini pertama kali disetujui pada tanggal 28 Mei 2021 oleh Amerika Serikat. Selain itu, Infigratinib juga sedang dikembangkan untuk pengobatan urothelial carcinoma yang sedang berada di uji klinis fase III dan sebagai achondroplasia yang sedang melalui proses uji klinis fase II.

Indikasi	Fase	Status	Lokasi	Identifier	Sponsor
Kolangiokarsinoma	III	Ongoing	Global	NCT03773302, EudraCT20188-004004-19. PROOF 301	LianBio, QED Therapeutics
Kolangiokarsinoma	II	Ongoing	Global	NCT02150967, EudraCT2013-005-085-19	Novartis Pharmaceuticals, QED Therapeutics
Urothelial karsinoma	III	Ongoing	Global	NCT04197986, EudraCT2019-003248-63, PROOF 302	QED Therapeutics
Achondroplasia	II	Ongoing	Global	NCT04265651, EudraCT2019-002954-21, PROPEL 2	QED Therapeutics

(Kang, 2021).

Infigratinib ikut serta dalam perkembangan terapi kolangiokarsinoma. Terapi untuk kolangiokarsinoma secara umum terdiri atas reseksi (operasi dan terapi adjuvan) dan non-reseksi (terapi paliatif, kemoterapi, imunoterapi, dan terapi yang ditargetkan). Infigratinib dapat dikategorikan ke dalam terapi yang ditargetkan (targeted therapy).

Dengan mekanismenya sebagai penghambat FGFR (fibroblast growth factor receptor), infigratinib akan menekan pertumbuhan kanker dengan menghambat jalur dari FGFR yang sering menyimpang pada kanker.

FGFR (fibroblast growth factor receptor) merupakan reseptor tirosin kinase yang berperan dalam proliferasi sel, diferensiasi, migrasi, kelangsungan hidup, dan angiogenesis (National Cancer Institute, 2021; DrugBank, 2021). Sebelumnya, untuk terapi kolangiokarsinoma penghambat FGFR, pada April 2020 FDA telah memberikan persetujuan untuk pemigatinib. Kemudian dilanjutkan pada Mei 2021 memberikan persetujuan infigratinib untuk terapi kolangiokarsinoma yang tidak dapat direseksi.

B. Kebaruan

Pilihan terapi yang terbatas pada pasien dengan kanker kolangiokarsinoma yang tidak dapat direseksi, hal ini dapat mengarah pada prognosis yang buruk. Standar pengobatan yang digunakan sebagai terapi kanker kolangiokarsinoma stadium lanjut umumnya masih terpaku pada kemoterapi dengan doublet berbasis gemcitabine.

Gemcitabine telah digunakan dari tahun 2000-an sebagai frontline monoterapi pada pasien dengan kolangiokarsinoma. Namun, pemberian monoterapi dengan Gemcitabine ini menunjukkan hasil yang kurang baik. Hanya satu dari lima pasien yang hidup setelah satu tahun (Alqahtani dan Colombo, 2020).

Pengendalian penyakit yang lebih baik dan terapi bertarget yang kurang beracun daripada kemoterapi standar dibutuhkan untuk meningkatkan keberlangsungan hidup pasien. Adanya peningkatan pemahaman tentang gambaran molekuler kolangiokarsinoma, keluarga Fibroblast Growth Factor Receptor (FGFR) telah ditemukan memainkan peran penting dalam kolangiokarsinoma.

Translokasi FGFR (yaitu, peristiwa fusi) mewakili mutasi pembawa pada kolangiokarsinoma. FGFR hadir pada 13-17% dari kolangiokarsinoma intrahepatik dan dapat memprediksi sensitivitas tumor terhadap inhibitor (Javie et al., 2019).

Infigratinib adalah obat oral inhibitor selektif Fibroblast Growth Factor Receptor 2 (FGFR 2) dan sedang dikembangkan untuk mengobati pasien dengan kolangiokarsinoma bermutasi FGFR2. Dalam studi fase II, tingkat respons keseluruhan terhadap obat adalah 23%, dan Progression-free survival (PFS) adalah 7,3 bulan. Sekitar 77% pasien mengalami hiperfosfatemia, yang merupakan efek samping obat yang paling umum (AACR, 2021).

Infigratinib dikaitkan dengan aktivitas antikanker yang menjanjikan dan profil efek samping yang dapat dikelola pada pasien dengan CCA refraktori lanjut dengan fusi atau penataan ulang gen FGFR2 (Javie et al., 2021).

Infigratinib merupakan inhibitor FGFR kinase pertama di kelasnya dengan toksisitas yang dapat dikelola yang menunjukkan aktivitas klinis yang bermakna terhadap kolangiokarsinoma refrakter kemoterapi yang mengandung fusi FGFR2 (Javie et al., 2018). Dengan demikian, Infigratinib mewakili pilihan terapi baru yang potensial dalam pengaturan ini.

Pada 28 Mei 2021, FDA mempercepat persetujuan infigratinib (nama dagang Truseltiq) untuk pengobatan kolangiokarsinoma metastatik lanjut yang tidak dapat dioperasi pada orang dewasa dengan fusi Fibroblast Growth Factor Receptor (FGFR2) atau penataan ulang lainnya.

Persetujuan ini mengikuti pemigatinib, yang merupakan penghambat FGFR lain yang disetujui oleh FDA untuk indikasi terapeutik yang sama.

Studi multicenter fase 3, label terbuka, acak, dan terkendali Infigratinib versus Gemcitabine-Cisplatin terhadap subjek dengan kolangiokarsinoma lanjut/metastatik atau tidak dapat direseksi dengan fusi/penataan ulang FGFR2 sedang berlangsung yang diproyeksikan selesai pada 30 September 2023 (FDA, 2021 ; NIH, 2021).

C. Clinical Trial

Obat ini disetujui oleh FDA didasarkan pada uji klinis TRUSELTIQ yang telah dilakukan yaitu dengan nama studi CBGJ398X2204 (NCT02150967). Uji klinis ini dilakukan kepada 108 pasien dengan kolangiokarsinoma stadium lanjut atau metastasis yang sebelumnya telah diobati. Dalam studi tersebut, pasien menerima 125 mg infigratinib sekali sehari selama 21 hari, diikuti dengan jeda terapi tujuh hari dalam siklus pengobatan 28 hari, sampai perkembangan penyakit atau toksisitas yang tidak dapat diterima (FDA, 2021).

Sebanyak 99% pasien memiliki penyakit metastasis (Tahap IV) pada saat akan dilakukan uji klinis. Semua pasien telah menerima setidaknya 1 lini terapi sistemik sebelumnya, 32% memiliki 2 lini terapi sebelumnya, dan 29% memiliki 3 atau lebih lini terapi sebelumnya. 99% pasien menerima terapi berbasis gemcitabine sebelumnya dan sebagian besar (88%) telah memiliki perkembangan pada terapi berbasis gemcitabine sebelumnya (FDA, 2021).

Ukuran hasil efikasi utama adalah tingkat respons keseluruhan (ORR) dan durasi respons (DoR), sebagaimana ditentukan oleh blinded independent central review (BICR) yang berdasarkan pada Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 (FDA, 2021).

Efek samping yang paling umum (kejadian 20%) pada pasien selama studi klinis adalah hiperfosfatemia, peningkatan kreatinin, toksisitas kuku, stomatitis, mata kering, kelelahan, alopecia, sindrom erythrodysesthesia palmar-plantar, artralgia, dysgeusia, sembelit, sakit perut, mulut kering, perubahan bulu mata, diare, kulit kering, nafsu makan menurun, penglihatan kabur dan muntah (FDA, 2021).

Sumber :

Alqahtani, S.A., dan M. Colombo. 2020. Systemic therapy for advanced cholangiocarcinoma: new options on the horizon. Hepatoma Res. Vol.6:70. 10.20517/2394-5079.2020.65.

American Association for Cancer Research (AACR). (2021). Infigratinib Approved for Cholangiocarcinoma, Volume 11, Issue 8. Doi : https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-NB2021-0364

Banales, J.M., J.J.G. Marin, A. Lamarca, et.al. 2020. Cholangiocarcinoma 2020: the next horizon in mechanism and management. Gastroenterology & Hepatology. Vol 17:557-558.https://doi.org/10.1038/s41575-020=0310-z.

DrugBank. 2021. Infigratinib. Tersedia online di https://go.drugbank.com/drugs/DB11886

European Medicine Agency. 2020. Public summary of opinion on orphan designation Infigratinib for the treatment of cholangiocarcinoma. Tersedia online di https://www.ema.europa.eu/en/documents/orphan-designation/eu/3/20/2329-public-summary-opinion-orphan-designation-infigratinib-treatment-cholangiocarcinoma_en.pdf. [Diakses 14 Oktober 2021].

Food and Drug Administration. 2021. FDA grants accelerated approval to infigratinib for metastatic cholangiocarcinoma. Tersedia online di https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-infigratinib-metastatic-cholangiocarcinoma

Javle, M., Lowery, M., Shroff, R. T., Weiss, K. H., Springfeld, C., Borad, M. J., Ramanathan, R. K., Goyal, L., Sadeghi, S., Macarulla, T., El-Khoueiry, A., Kelley, R. K., Borbath, I., Choo, S. P., Oh, D. Y., Philip, P. A., Chen, L. T., Reungwetwattana, T., Van Cutsem, E., Yeh, K. H., … Bekaii-Saab, T. (2018). Phase II Study of BGJ398 in Patients With FGFR-Altered Advanced Cholangiocarcinoma. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology, 36(3), 276–282. https://doi.org/10.1200/JCO.2017.75.5009

Javle, M., Borbath, L., Clarke, S., Hitre, E., Louvet, C., Macarulla., et al.(2019). Infigratinib versus gemcitabine plus cisplatin multicenter, open-label, randomized, phase 3 study in patients with advanced cholangiocarcinoma with FGFR2 gene fusions/translocations: the PROOF trial. Tersedia online di : https://www.qedtx.com/wp-content/uploads/Javle-QED-ASCO-TIP-301-2019-Poster-HR.pdf [diakses paa 15 Oktober 2021].

Javie, M. M., Roychowdhury, S., Kelley, R. K., Sadeghi, S., Macarulla, T., et al. (2021). Final results from a phase II study of infigratinib (BGJ398), an FGFR-selective tyrosine kinase inhibitor, in patients with previously treated advanced cholangiocarcinoma harboring an FGFR2 gene fusion or rearrangement. Journal of Clinical Oncology, 39 (3), suppl (January 20, 2021) 265-265.DOI: 10.1200/JCO.2021.39.3

Kang, C. 2021. Infigratinib : First Approval. Drugs. Vol.81: 1355-1360. https://doi.org/10.1007/s40265-021-01567-1

Kendall, T., J. Verheij, E. Gaudio,et.al. 2019. Anatomical, histomorphological and molecular classification of cholangiocarcinoma. Liver International. Vol 39(1):7-18. DOI: 10.1111/liv.14093.

National Cancer Institute. 2021. Bile Duct Cancer (Cholangiocarcinoma) Treatment (PDQ). Tersedia online di https://www.cancer.gov/types/liver/hp/bile-duct-treatment-pdq

NCBI (National Center for Biotechnology Information). 2021. PubChem Compound Summary for CID 53235510, Infigratinib. Tersedia online di https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Infigratinib.[Diakses 15 Oktober 2021].

NIH. 2021. Phase 3 Study of BGJ398 (Oral Infigratinib) in First Line Cholangiocarcinoma With FGFR2 Gene Fusions/Translocations. Tersedia online dihttps://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03773302?cond=infigratinib&draw=2&rank=8 [diakses pada 15 Oktober 2021].