Artikel Terkait
Majalah Farmasetika – Tim peneliti yang dipimpin oleh Camilla Bellone, seorang profesor di Departemen Ilmu Saraf Dasar di Fakultas Kedokteran UNIGE dan direktur Pusat Kompetensi Penelitian Nasional Synapsy, telah menunjukkan peran sistem penghargaan dalam defisit interaksi sosial pada autis.
Tapi apa mekanisme seluler dan molekuler yang menjadi asal mula defisit dalam interaksi sosial?
Untuk memahami proses ini dan dengan demikian menguraikan bagaimana gejala muncul, para ilmuwan mempelajari apa yang disebut tikus heterozigot, yaitu tikus yang membawa penghapusan hanya satu dari dua salinan gen SHANK3, tetapi tidak menunjukkan gangguan perilaku sosial. Dengan 1-2% dari semua kasus autisme, ini memang salah satu penyebab penyakit monogenik yang paling umum.
“Manusia membawa mutasi hanya pada satu dari dua salinan SHNK3, gen yang penting untuk fungsi sinapsis dan komunikasi antar neuron,” kata Camilla Bellone.
“Pada hewan model penyakit, bagaimanapun, mutasi dari satu salinan shank3 hanya sedikit mempengaruhi perilaku tikus, yang menjelaskan mengapa fenotipe perilaku yang diamati tidak homogen”
Peran hipereksitabilitas saraf
Para peneliti pertama-tama menghambat ekspresi SHANK3 di jaringan saraf sistem penghargaan untuk mengidentifikasi gen lain yang ekspresinya dimodifikasi. Beberapa gen yang terkait dengan sistem inflamasi terdeteksi, termasuk salah satunya, Trpv4, yang juga terlibat dalam berfungsinya saluran komunikasi antar neuron.
“Dengan menginduksi peradangan besar-besaran, kami mengamati ekspresi berlebih dari Trpv4, yang kemudian menyebabkan hipereksitabilitas neuron yang bersamaan dengan timbulnya perilaku penghindaran sosial yang tidak ditunjukkan oleh tikus kami sampai sekarang,” Camilla Bellone menekankan.
Selain itu, dengan menghambat Trpv4, para ilmuwan mampu mengembalikan perilaku sosial yang normal.
“Ini memberikan bukti bahwa gangguan autis memang merupakan hasil interaksi antara kerentanan genetik dan pemicu eksternal – dalam hal ini, peradangan masif. Hipereksitabilitas neuron mengganggu saluran komunikasi, sehingga mengubah sirkuit otak yang mengatur perilaku sosial.”
Ini juga akan menjelaskan mengapa kecenderungan genetik yang sama dapat menyebabkan, tergantung pada faktor lingkungan yang dihadapi dan jenis peradangan yang dipicunya, pada keragaman gejala dengan tingkat keparahan yang sama-sama bervariasi.
Kerusakan permanen selama pengembangan?
Dalam penelitian ini, peradangan diinduksi pada hewan dewasa. Defisit yang dihasilkan dalam perilaku sosial tidak hanya reversibel, tetapi juga menghilang secara alami setelah beberapa hari.
“Kami sekarang perlu mereplikasi penelitian kami selama fase kritis perkembangan saraf – yaitu selama kehamilan dan segera setelah lahir – untuk mengamati dampak hipereksitabilitas pada jaringan saraf yang sedang berkembang. Ini dapat merusak konstruksi jaringan saraf yang tidak dapat diperbaiki,” kata Camilla Bellone.
Kesimpulan
Studi ini menggunakan pendekatan in-vivo dan ex-vivo untuk menunjukkan bahwa downregulasi Shank3 pada neonatus spesifik wilayah di Nucleus Accumbens mendorong hipereksitabilitas neuron berduri menengah-D1R (D1R-MSNs) dan meningkatkan regulasi Potensi Reseptor Transien Vanilloid 4 ( Trpv4) untuk merusak perilaku sosial. Menariknya, tikus Shank3 +/− yang rentan secara genetik , ketika ditantang dengan Lipopolisakarida untuk menginduksi respons inflamasi akut, menunjukkan sirkuit serupa dan perubahan perilaku yang diselamatkan oleh penghambatan Trpv4 akut.
Secara keseluruhan, data kami menunjukkan mekanisme molekuler dan sirkuit bersama antara perubahan genetik yang relevan dengan ASD dan penghinaan lingkungan, yang pada akhirnya mengarah pada disfungsi kemampuan bersosialisasi.
Studi ini merupakan bukti prinsip kausalitas langsung antara peradangan dan munculnya gejala perilaku di hadapan kerentanan genetik, dan menyoroti pentingnya faktor lingkungan, yang sebagian besar telah diremehkan sampai sekarang. Ini juga menyoroti fakta bahwa pemahaman tentang mekanisme di balik gangguan autis masih perlu disempurnakan untuk melakukan intervensi secara efektif
Referensi jurnal :
Tzanoulinou, S., Musardo, S., Contestabile, A., Bariselli, S., Casarotto, G., Magrinelli, E., Jiang, Y.H., Jabaudon, D., dan Bellone, C. 2022. Inhibition of Trpv4 rescues circuit and social deficits unmasked by acute inflammatory response in a Shank3 mouse model of Autism. Molecular psychiatry, pp.1-15. doi.org/10.1038/s41380-021-01427-0.
