Artikel Terkait
Majalah Farmasetika – Banyak masyarakat di dunia yang menderita penyakit alzheimer, berdasarkan data dari FDA, 2024 didapatkan bahwa 6.5 juta orang di Amerika terkena penyakit ini. Banyak ilmuwan yang meneliti tentang cara menanggulangi penyakit ini, salah satunya adalah Kisunla (donanemab-azbt) yang efektif untuk terapi penyakit alzheimer. Kisunla memliki target untuk mengurangi plak amiloid. Beberapa penelitian dilakukan, salah satunya dari FDA, 2024 melakukan studi double blind, placebo-controlled, parallel-group yang dimana menyimpulkan bahwa terapi Kisunla efektif untuk terapi alzheimer pada minggu ke-76. Gueorguieva et al., 2023 juga melakukan penelitian terhadap donanemab ini dan mendapatkan kesimpulan bahwa mayoritas pasien mengalami pembersihan plak amiloid pada 52 minggu setelah pengobatan. Penelitian serupa juga dilakukan oleh Lowe et al., 2021 yang mana didapatkan hasil bahwa donanemab efektif dalam terapi penyakit alzheimer dengan pembersihan plak amiloid total setelah 72 minggu pengobatan. Dari beberapa penelitian yang dilakukan, dapat disimpulkan bahwa Kisunla (donanemab-azbt) efektif untuk terapi penyakit alzheimer dengan mekanisme pembersihan plak amiloid. Saat dibandingkan dengan obat yang sudah beredar di Indonesia yakni Donepezil, didapatkan hasil bahwa Donanemab hanya berhasil menghasilkan efek setengahnya dari Donepezil.
Pendahuluan
Alzheimer merupakan suatu penyakit serius yang dialami oleh berbagai masyarakat di dunia. Penyakit Alzheimer adalah kelainan otak progresif dan ireversibel yang menyerang lebih dari 6,5 juta orang Amerika yang perlahan-lahan merusak daya ingat dan keterampilan berpikir serta merusak kemampuan untuk melakukan tugas-tugas sederhana (FDA, 2024). Berdasarkan Alzheimer & Association, 2024 mengungkapkan bahwa 6.9 juta masyarakat Amerika menderita Alzheimer yang mana usia 65-74 tahun sebanyak 1.83 juta (26.4%), usia 75-84 tahun sebanyak 2.67 juta (38.6%), dan usia diatas 85 tahun sebanyak 2.42 juta (35.4%). Penyebab spesifik Alzheimer tidak sepenuhnya diketahui, penyakit ini ditandai dengan perubahan di otak termasuk plak beta amiloid dan neurofibrillary, yang mengakibatkan hilangnya neuron dan koneksinya. Perubahan tersebut mempengaruhi kemampuan seseorang dalam mengingat, berpikir dan berbicara (FDA, 2024). Banyak jenis pengobatan dan pencegahan diteliti oleh para ilmuwan, salah satunya adalah obat Donanemab-azbt atau Kisunla untuk terapi penyakit Alzheimer.
FDA, 2024 telah menyetujui Kisunla (donanemab-azbt) injeksi untuk penanggulangan penyakit Alzheimer. Pengobatan dengan Kisunla harus dimulai dengan pasien yang menderita gangguan kognitif ringan atau pada tahap demensia ringan, populasi yang diterapi telah dilakukan pemeriksaan secara klinis. Kisunla diberikan sebagai infus intravena setiap 4 minggu sekali dengan dosis sebanyak 700-1400 mg.
Efficacy Kisunla dievaluasi dalam studi double-blind, placebo-controlled, parallel-group study (Studi 1, NCT04437511) pada pasien dengan penyakit Alzheimer. Para pasien telah dipastikan bahwa terdapat patologi amiloid dan gangguan kognitif ringan atau mengidap penyakit demensia ringan. Sebanyak 1736 pasien diacak 1:1 untuk menerima 700 mg Kisunla (donanemab-azbt) setiap 4 minggu untuk 3 dosis pertama, dan kemudian 1400 mg setiap 4 minggu (N = 860) atau plasebo (N = 876) untuk total hingga 72 minggu. Pengobatan diganti menggunakan plasebo berdasarkan penurunan kadar amiloid yang telah ditentukan sebelumnya yang diukur dengan Positro Emission Tomography (PET) pada minggu ke-24, minggu ke-52, dan minggu ke-76 (FDA, 2024).
Pasien yang diterapi dengan Kisunla (donanemab-azbt) menunjukkan penurunan gejala klinis yang signifikan secara statistik pada Integrated Alzheimer’s Disease Rating Scale (iADRS) dibandingkan dengan plasebo pada minggu ke 76 pada populasi keseluruhan (2,92, p<0,0001), serta pada skala komponen iADRS, pada skala Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive (ADAS-Cog13) (-1,33, p=0,0006) dan skala Alzheimer’s Disease Cooperative Study-instrumental Activity of Daily Living (ADCS-iADL) (1,70, p=0,0001). Pasien yang diobati dengan Kisunla juga menunjukkan penurunan gejala klinis yang signifikan secara statistik pada Skala Clinical Dementia Rating Scale-Sum of Boxes (CDR-SB) dibandingkan dengan plasebo pada minggu ke 76 pada populasi keseluruhan (-0,70, p<0,0001). Pada penelitian ini, subjek penelitian memiliki usia rata-rata 73 tahun, dengan kisaran 59 hingga 86 tahun. Lima puluh tujuh persen pasien adalah perempuan, 91% berkulit putih, 6% Asia, 4% Hispanik atau Latin, dan 2% berkulit hitam atau Afrika Amerika (FDA, 2024).
Berdasarkan penelitian yang dilakukan oleh Gueorguieva et al., 2023 donanemab adalah terapi penargetan amiloid yang menghasilkan pengurangan plak amiloid yang kuat dan memperlambat perkembangan penyakit Alzheimer yang dibandingkan dengan plasebo dalam studi fase II TRAILBLAZER-ALZ (NCT03367403). Tujuan dari analisis ini adalah untuk mengetahui (i) efek farmakokinetik dari donanemab, (ii) hubungan antara paparan donanemab dengan penurunan plak amiloid, dan (iii) hubungan antara paparan donanemab dan kelainan hubungan amiloid dengan edema atau efusi (ARIA-E). Analisis menunjukkan hasil bahwa donanemab memiliki waktu paruh eliminasi terminal 11,8 hari. Berat badan dan titer antidrug antibodi berdampak pada paparan donanemab tetapi tidak pada respon dari farmakodinamik. Konsentrasi serum donanemab dipertahankan di atas 4,43μg/mL (interval kepercayaan 95%: 0,956, 10,4) dikaitkan dengan pengurangan plak amiloid. Waktu untuk mencapai pembersihan plak amiloid (tingkat plak amiloid <24,1 Centiloids) bervariasi tergantung pada tingkat amiloid saat awal, dimana tingkat awal yang lebih tinggi akan membuat peserta mencapai pembersihan amiloid lebih lambat. Mayoritas peserta mencapai pembersihan amiloid pada 52 minggu setelah pengobatan.
Menurut penelitian yang dilakukan Lowe et al., 2021 Pengobatan dengan donanemab menghasilkan hasil yang cepat dalam pengurangan amiloid, walaupun hanya dosis tunggal. Rata-rata plak amiloid tetap di bawah tingkat dasar hingga 72 minggu setelah pemberian terapi dosis tunggal donanemab. Pemberian dosis berulang mengakibatkan pengurangan tomografi emisi positron florbetapir yang berkelanjutan dari waktu ke waktu dibandingkan dengan dosis tunggal dengan 6 dari 28 pasien mencapai pembersihan amiloid lengkap dalam waktu 24 minggu. Dalam peneltian ini, 5 dari 10 pasien dalam kelompok 20 mg/kg setiap 4 minggu mencapai pembersihan amiloid menyeluruh dalam waktu 36 minggu. Ketika pemberian terapi donanemab dihentikan setelah 24 minggu ulangi dosis dalam 10 mg setiap 2 minggu, pengurangan florbetapir tomografi emisi positron dapat dipertahankan hingga 72 minggu. Untuk kelompok dosis tunggal pada hari pertama, dosis proporsional meningkat dalam farmakokinetik donanemab diamati dari 10 hingga 40 mg/kg. Peningkatan dosis proporsional dalam farmakokinetik juga diamati pada kondisi stabil dengan kelompok dosis ganda. Waktu paruh eliminasi donanemab setelah dosis tunggal 20 mg/kg adalah 9,3 hari dengan kisaran 5,6 hari hingga 16,2 hari. Lebih dari 90% pasien dinyatakan positif antibodi anti-obat yang muncul dalam pengobatan dengan donanemab. Namun, secara keseluruhan, antibodi anti-obat muncul dalam pengobatan tidak mempunyai dampak signifikan terhadap farmakokinetik. Donanemab umumnya ditoleransi dengan baik. Diantara 46 peserta yang diobati dengan donanemab, terjadi kelainan terkait amiloid berikut, yang umum terjadi pada golongan obat, diamati: 12 kejadian edema serebral vasogenik (12 [19,7%] pasien), 10 kejadian pendarahan mikro serebral (6 [13,0%] pasien), dan 2 kejadian siderosis superfisial (2 [4,3%] pasien). Penelitian ini menunjukkan bahwa donanemab dosis tunggal dan ganda menunjukkan pengurangan yang cepat, kuat, dan berkelanjutan hingga 72 minggu pada plak amiloid otak meskipun pengobatan muncul antibodi anti-obat terdeteksi pada sebagian besar pasien.
Donanemab dibandingkan dengan obat Lecanemab dan Donepezil yang mana sudah digunakan di Indonesia. Berdasarkan penelitian yang dilakukan oleh Espay et al., 2024 telah dilaksanakan uji klinis untuk Donanemab dan Lecanemab, setelah 18 bulan terapi dengan infus 2 kali seminggu, kurva menunjukkan perbedaan responden yang menggunakan antibody dan placebo ditemukan efeknya hanya berbeda setengah dari uji coba Donepezil setelah 6 bulan. Lecanemab dilaporkan mengalami efek penurunan yang lambat sebanyak 27%, sedangkan Donanemab mengalami efek penurunan yang lambat sebanyak 33%. Selain itu, pada keduanya uji klinis fase 2 dan fase 3, perubahannya hanya sekitar setengah dari efek yang dilaporkan pada Donepezil.
Kesimpulan
Berdasarkan beberapa artikel jurnal, dapat disimpulkan bahwa Kisunla (donanemab-azbt) efektif menurunkan plak amiloid dan efektif menurunkan risiko gejala klinis Alzheimer secara signifikan. Saat dibandingkan dengan obat yang sudah beredar di Indonesia yakni Donepezil, didapatkan hasil bahwa Donanemab hanya berhasil menghasilkan efek setengahnya dari Donepezil.
Referensi
Alzheimer, & Association. (n.d.). Alzheimer’s Association 2024 Alzheimer’s Disease Facts and Figures.
Espay, A. J., Kepp, K. P., & Herrup, K. (2024). Lecanemab and Donanemab as Therapies for Alzheimer’s Disease: An Illustrated Perspective on the Data. In eNeuro (Vol. 11, Issue 7). Society for Neuroscience. https://doi.org/10.1523/ENEURO.0319-23.2024
FDA. (2024). FDA approves treatment for adults with Alzheimer’s disease.
Gueorguieva, I., Willis, B. A., Chua, L., Chow, K., Ernest, C. S., Shcherbinin, S., Ardayfio, P., Mullins, G. R., & Sims, J. R. (2023). Donanemab Population Pharmacokinetics, Amyloid Plaque Reduction, and Safety in Participants with Alzheimer’s Disease. Clinical Pharmacology and Therapeutics, 113(6), 1258–1267. https://doi.org/10.1002/cpt.2875
Lowe, S. L., Duggan Evans, C., Shcherbinin, S., Cheng, Y. J., Willis, B. A., Gueorguieva, I., Lo, A. C., Fleisher, A. S., Dage, J. L., Ardayfio, P., Aguiar, G., Ishibai, M., Takaichi, G., Chua, L., Mullins, G., & Sims, J. R. (2021). Donanemab (LY3002813) Phase 1b Study in Alzheimer’s Disease: Rapid and Sustained Reduction of Brain Amyloid Measured by Florbetapir F18 Imaging. Journal of Prevention of Alzheimer’s Disease, 8(4), 414–424. https://doi.org/10.14283/jpad.2021.56
