Letermovir, Harapan Baru Sebagai Antiviral pada Cytomegalovirus

FATIN ZAFIRAH 8 Desember 2017 Parenteral, Solid & Semisolid Leave a comment

Apakah yang dimaksudkan dengan infeksi CMV?

CMV adalah virus biasa yang menginfeksi orang dari segala umur. Orang yang memiliki sistem kekebalan normal jarang memperlihat gejala CMV setelah terkena infeksi awal dan virus biasanya tetap tidak aktif atau laten dalam tubuh seumur hidup.

Sistem kekebalan tubuh yang lemah dapat memberi kesempatan virus untuk mengaktifkan kembali, berpotensi menyebabkan penyakit simtomatik atau infeksi sekunder karena patogen lainnya.

Penyakit CMV dapat menyebabkan kerusakan organ atau mematikan fungsi organ , termasuk penyakit saluran pencernaan, pneumonia atau retinitis.

Penerima transplan yang terinfeksi CMV pasca transplantasi berisiko tinggi mengalami kegagalan transplantasi dan kematian. Profilaksis CMV dengan antiviral tertentu telah dikaitkan dengan efek spesifik obat, termasuk myelosupresi dan toksisitas ginjal, pada penerima Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT).

Simptom dan Gejala Infeksi CMV

Menurut Lescher (2011), simptom dan gejala pada pasien adalah seperti dinyatakan di bawah:

Dewasa

Kebiasaannya tidak menunjukkan simptom dan gejala, jika ada seperti berikut:

Influenza ringan
Demam
Kelelahan
Malaise
Nyeri sendi dan otot
Sakit tenggorokan
Peradangan getah bening
Throbocytopenia (Kadar trombosit dalam darah rendah)
Splenomegali (Pembesaran limpa)

2. Bayi
Bayi yang baru lahir dengan sindrom neonatal CMV mencakup:

Berat lahir dan ukuran bayi rendah
Microcephaly (Otak kecil)
Masalah pernafasan
Keterbelakangan mental
Keterlambatan motorik dan defisit koordinasi pembangunan
Kejang,
Kehilangan pendengaran dan penglihatan
Penyakit kuning
Splenomegali (Pembesaran limpa)
Hepatomegali (Pembesaran hati)
Masalah sistem syaraf pusat.

Beberapa gejala ini mungkin tidak terlihat saat lahir namun perlu beberapa bulan untuk berkembang atau mungkin tidak terjadi sama sekali.

3. Pasien Immunocompromised
Pasien ini akan menunjukkan:

Masalah gastrointestinal (GI): kolitis, infeksi paru (termasuk pneumonia), encephlitis, sakit syaraf dan retinitis.

4. Pasien Transplantasi Organ

Penolakan organ

Baca : Aluvia, Anti Virus HIV Sembuhkan Pasien Novel Coronavirus?

https://www.youtube.com/watch?v=VL-aBAJOE_k

Sejarah dan Proses Persetujuan FDA untuk Letermovir

Dalam penelitian penting yang menyebabkan persetujuan tersebut, 37,5% pasien yang diobati dengan letermovir mengembangkan CMV pada minggu ke 24 pasca-HSCT dibandingkan dengan 60,6% pada kelompok plasebo (P <.0001). Selain itu, letermovir dikaitkan dengan mortalitas all-cause yang lebih rendah dibandingkan plasebo pada 24 minggu (12% vs 17%) (Silas, 2017).

Studi klinis sudah ada dalam fase ke 4 uji klinis. Pada tahap ini, letermovir telah memasuki fase persetujuan yang merupakan fase sebelum dipasarkan, fase ini mencakup studi tentang keamanan, kemanjuran, diagnosis, stadium, perencanaan dan pemantauan pengobatan, prognosis, pengawasan pasca pasar dan keunggulan kompetitif.

Letermovir untuk profilaksis

Profilaksis anti-CMV yang aman dan efektif adalah kebutuhan yang tidak terpenuhi pada populasi pasien ini.

Letermovir (sebelumnya dikenal sebagai AIC246) adalah agen anti-CMÞ1V baru yang sangat potensial dengan mekanisme tindakan baru yang menargetkan subunit terminologi virus pUL56, (Lishka et al., 2010; Goldner et al., 2011) komponen dari terminase Kompleks yang terlibat dalam pembelahan DNA virus yang tidak memiliki target enzim setara dalam tubuh manusia. Dengan demikian, letermovir juga menyediakan pilihan pengobatan baru yang potensial untuk pasien yang terinfeksi dengan strain CMV yang resisten terhadap obat antivirus yang disetujui (Lishka et al., 2010; Marscall et al., 2012).

Data klinis awal penggunaan letermovir pada pasien yang terinfeksi dengan strain CMV yang resistan terhadap berbagai jenis obat yang memiliki penyakit CMV multiorgan (Kaul dkk., 2011) tampaknya mendukung data in vitro (Lishka et al., 2010; Marscall et al. , 2012).

Keuntungan dan manfaat Letermovir

Profil pra-klinisnya menunjukkan bahwa Letermovir sangat selektif dalam aktivitas antiviral untuk CMV, menunjukkan sedikit aktivitas terhadap herpesvirus manusia atau hewan pengerat lainnya, dan aktivitas minimal terhadap virus patogen manusia lainnya, hepadnavirus, adenovirus, retrovirus, orthomyxovirus, dan flavivirus (Marschall et al, 2012).

Indeks selektivitas (SI), yaitu CC50 (jumlah obat yang dibutuhkan untuk membunuh 50% sel yang tidak terinfeksi) dibagi oleh EC50 (jumlah obat yang dibutuhkan untuk menyebabkan penghambatan replikasi virus 50%), lebih besar dari 15.000 untuk letermovir, Oleh karena itu tidak hanya menunjukkan aktivitas antivirus keseluruhan yang bagus namun juga kurangnya toksisitas seluler yang luar biasa.

Dalam hal keamanan, tidak ada tolerabilitas atau masalah keselamatan yang terkait dengan pengobatan letermovir yang terjadi selama masa pengobatan baik pada tahap I atau tahap IIa.

Baca : Ilmuwan Pantau Potensi Bahaya Vaksin COVID-19 Terkait Antibody-Dependent Enhancement

Pada semua percobaan, letermovir pada umumnya dapat ditoleransi dengan baik karena tidak ada efek samping tergantung dosis yang terjadi dan tidak ada efek pada parameter laboratorium keselamatan, tanda vital atau parameter elektrokardiogram (EKG) telah dilaporkan (Lischka et al., 2010)

Indikasi

Sebuah inhibitor kompleks CMV DNA terminase yang diindikasikan untuk profilaksis infeksi cytomegalovirus (CMV) dan penyakit pada orang dewasa penerima CMV-seropositif [R ⁺] dari allogeneic hematopoietic stem cell transplant (HSCT) (FDA, 2017).

Dosis

Dewasa: 480 mg diberikan secara oral atau IV sekali sehari.

Mekanisme kerja

Letermovir sangat spesifik kepada CMV yang menyerang pada manusia dan tidak menunjukkan aktivitas terhadap tipe lain virus herpes dan jenis virus yang lain.

Terapi propilaxis CMV ini menunjukkan aktivitas yang ampuh terhadap virus CMV dengan memperlambatkan siklus replikasinya dengan cara menginhibasi kompleks terminase pada pUL56 yang mensistesis sitoplasma yang terinfeksi dengan virus CMV.

Efek samping

Letermovir merupakan obat yang bersifat spesifik target kepada kompleks terminase virus yaitu kompleks unit yang hanya berada pada virus herpes dan tidak mengikat pada sel manusia sehingga dapat mengurangkan kadar toksisitas.

Pada uji klinik fase II dilakukan pengujian Letermovir dan dibandingkan dengan pemberian placebo pada pasien hematopoietic stem cell transplant (HSCT).

Hasil penelitian menunjukkan tolerabilitas pengobatan Letermovir adalah baik dan pengujian menunjukkan pengobatan yang menggunakan Letermovir adalah lebih baik dibandingkan dengan pengobatan placebo (33% versus 17%).

Efek samping umum yang dialami oleh pasien adalah symptom gastrointestinal seperti gastroenteritis dan dyspnea. Tidak ada major efek samping yang dilaporkan sepanjang fase klinik dilakukan.

Daftar Pustaka

Food and Drug Administration. 2017. PREVYMIS: Highlight of Prescribing Information. Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/209939Orig1s000,209940Orig1s000lbl.pdf [2 Disember 2017].

Lescher, P. J. 2011. Pathology for the Physical Therapist Assistant. First Edition.Philadelphia: FA Davis Company.

Melendez, D. P., & Razonable, R. R. (2015). Letermovir and inhibitors of the terminase complex: a promising new class of investigational antiviral human cytomegalovirus. Infection and Drug Resistance, 8, 269–277.

Verghese, P. S., & Schleiss, M. R. (2013). Letermovir Treatment of Human Cytomegalovirus Infection Antiinfective Agent. Drugs of the Future, 38(5), 291–298.

Penulis: Fatin Zafirah Ruhaiyem, Nur Liyana Rahim, Nur Farah Farhanah Ismail, Nur Syahirah Rosli

Letermovir, Harapan Baru Sebagai Antiviral pada Cytomegalovirus

Artikel Terkait