Mengenal Niratinib, Obat Adjuvan Baru untuk Kanker Payudara

Artikel Terkait

FDA Menyetujui TEVIMBRA (Tislelizumab) sebagai Terapi Karsinoma Sel Skuamosa Esofagus (ESCC) Metastasis

27 Agustus 2024

FDA Memberikan Peninjauan Prioritas untuk Inavolisib dalam Pengobatan Kanker Payudara dengan Mutasi PIK3CA

6 Juni 2024

Studi Menunjukkan Kebiasaan Merokok Dapat Meningkatkan Risiko Kematian akibat Melanoma

9 Maret 2024

farmasetika.com – Kanker merupakan penyakit yang disebabkan oleh pertumbuhan sel jaringan yang abnormal sehingga menjadi sel kanker. Salah satunya yaitu kanker payudara. Kanker payudara merupakan penyebab utama kematian pada wanita di seluruh dunia setiap tahunnya. Di Indonesia prevalensi kanker payudara tertinggi kedua setelah kanker serviks sebesar 0.5%. 25% wanita dengan kanker payudara positif HER2 tahap awal akan mengalami kekambuhan selama 10 tahun inisiasi terapi adjuvant.

Kanker payudara HER2-positif

Human epidermal growth factor 2 (HER2) mengalami over-ekspresi atau amplifikasi sehingga menjadi subset awal kanker payudara dimana terjadi amplifikasi gen HER2 yang berlebih pada jaringan tumor payudara. Kanker payudara HER2-positif terdiri dari 20 – 25% dari seluruh populasi kanker payudara.

Kanker payudara tahap awal diobati dengan kombinasi pembedahan loco-regional ± radioterapi, dan terapi ajuvan sistemik. Pasien dengan penyakit positif HER2 umumnya dirawat dengan kombinasi kemoterapi termasuk anthracycline dan taxane, bersamaan dengan trastuzumab selama satu tahun.

Bagi mereka yang berisiko tinggi, neo-adjuvant pertuzumab dapat diberikan dalam kombinasi dengan trastuzumab dan kemoterapi. Pasien dengan penyakit positif HER2 diberikan terapi endokrin, umumnya tamoxifen atau inhibitor aromatase, selama kurang lebih 5 tahun.

Terapi adjuvan

Setelah pengobatan adjuvan, pasien ditindaklanjuti untuk mendeteksi kekambuhan. Dalam pengaturan adjuvant diperpanjang, trastuzumab, terapi endokrin adalah pengobatan standar untuk tindaklanjut penyakit  HER2 positif . Tidak ada pengobatan standar untuk penyakit HER2 negative. Bahaya kekambuhan tahunan memuncak pada tahun kedua setelah diagnosis tetapi tetap pada 2% -5% pada tahun 5-20. Tidak ada agen target HER2 yang telah disetujui di Eropa untuk terapi tambahan tambahan setelah pengobatan dengan trastuzumab.

Neratinib (HKI-272) merupakan  terapi tambahan lanjutan dari kanker payudara awal positif HER2 pada pasien yang telah menerima trastuzumab, untuk mengurangi risiko tinggi kekambuhan . Neratinib adalah inhibitor kinase yang ireversibel yang berikatan dengan epidermal faktor pertumbuhan reseptor (EGFR), Human epidermal pertumbuhan faktor reseptor 2 (HER2), dan HER4.

Secara in vitro, neratinib mengurangi autofosforilasi EGFR dan HER2, dan menunjukkan aktivitas antitumor di EGFR atau mengekspresikan HER2 di sel karsinoma. Secara In vivo, pemberian oral neratinib dapat menghambat pertumbuhan tumor di tikus model xenograft dengan garis sel tumor mengekspresikan HER2 dan EGFR.

NERLYNX^® (Neratinib)

Dilakukan pengembangan obat NERLYNX^® (Neratinib) oleh Puma Biotechnology, Inc dengan dilakukan studi preformulasi sedian. Neranitib termasuk dalam bagian quinolidine 4-anilino protein kinase inhibitor. Rumus molekul untuk neratinib maleat adalah C30H29ClN6O3 • C4H4O4 dengan nama kimianya yaitu (E)-N-{4-[3-chloro-4-(pyridin-2-yl methoxy)anilino]-3cyano-7-ethoxyquinolin-6-yl}-4-(dimethylamino)but-2-enamide maleate yang memiliki berat molekul sebesar 673,11 Daltons.

Neratinib Maleat berupa serbuk putih ke kuningan dengan nilai pKa sebesar 7,65 dan 4,66. Kelarutan neratinib maleat meningkat sebagai neratinib menjadi hidrogen pada pH asam. Neratinib maleat larut pada pH 1,2 (32,90 mg/mL) dan tidak larut pada perkiraan pH 5,0 dan di atas (0,08 mg/mL atau kurang). Bersifat hihroskopis dan memiliki strukttur molekul non-kiral.

Teknologi penghantaran neratinib

Studi preformulasi tersebut digunakan dalam pengembangan formulasi sedian.  NERLYNX^® (neratinib) merupakan immediate release yang berbentuk tablet berlapis film dengan pemberian secara oral yang mengandung 40 mg neratinib, setara dengan 48,31 mg neratinib Maleat. Bahan eksipien yang digunakan untuk membuat inti tablet diantaranya adalah mannitol, microcrystalline cellulose, crospovidone, povidone, colloidal anhydrous silica, dan magnesium stearate. Sedangkan untuk penyalutan digunakan eksipien berupa polyvinyl alcohol, titanium dioksida (E171), makrogol, talk, dan besi oksida merah (E172).

Dosis

Dosis yang dianjurkan yaitu 240 mg (enam tablet) diberikan secara oral sekali sehari dengan makanan, selama satu tahun. Untuk profilaksis Antidiare, loperamide harus digunakan bersamaan dengan dosis pertama neratinib selama 2 siklus pertama yaitu, 56 hari pengobatan. rekomendasi pengurangan dosis, berdasarkan tolerabilitas individu pasien, diuraikan dalam informasi resep.

Untuk pasien dengan gangguan hati berat, dosis awal neratinib harus dikurangi menjadi 80 mg. Efek samping yang umum dari Nerlynx termasuk diare, mual, sakit perut, kelelahan, muntah, ruam, bengkak dan sakit mulut (stomatitis), penurunan nafsu makan, kejang otot, gangguan pencernaan (dispepsin), kerusakan hati (AST atau ALT peningkatan enzim), gangguan kuku, kering kulit, pembengkakan perut (distensi), penurunan berat badan dan infeksi saluran kemih.

Hasil uji klinik

Dilakukan clinical study untuk melihat keamanan dan efikasi dari Nerlynx dengan 2.840 pasien yang telah diberikan terapi ajuvan dengan trastuzumab pada wanita dengan kanker payudara HER2-positif. Pasien secara acak menerima neratinib (N = 1420) atau plasebo (N = 1420). Mayoritas 81% pasien yang terdaftar telah menyelesaikan terapi trastuzumab selama 1 tahun. median usia pasien sekitar 52 tahun (kisaran, 23-83 tahun) dan 10% dari pasien termasuk penyakit Stadium I, 41% termasuk penyakit Stadium II, dan 31% termasuk penyakit Stadium III. Setelah 2 tahun, 94,2% pasien yang menerima neratinib tidak memiliki kekambuhan penyakit dan tidak mati jika dibandingkan dengan 91,9% pasien yang menerima placebo.

Kesimpulan

NERLYNX^® (neratinib) yang merupakan inhibitor kinase  yang telah disetujui oleh FDA sebagai terapi adjuvant diperpanjang pada pasien kanker payudara tahap awal dengan positif HER2 dengan terapi adjuvant trastuzumab. Obat ini tersedia dalam bentuk tablet yang dilapisi film dengan dosis yang dianjurkan 240mg (6 tablet) diberkan secara oral selama 1 tahun.

Daftar Pustaka :

European Medicines Agency. 2018. Nerlynx , INN-Neratinib. Tersedia Online di

https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/nerlynx-epar-product-information_en.pdf  [ 26 Oktober 2019]

FDA. 2017. Nerlynx (Neratinib maleate) tablets. Tersedia onlie di

https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/208051s000lbl.pdf [ 26 Oktober 2019]

Penulis : Syifa Hanifa, Program Studi Sarjana Farmasi, Fakultas Farmasi, Universitas Padjadjaran