Mekanisme Aksi (MOA)

Eravacycline mengganggu sintesis protein bakteri dengan mengikat subunit ribosomal 30S sehingga mencegah penggabungan residu asam amino ke dalam rantai peptida memanjang.

Farmakokinetik (PK)

Umum PK

Eravacycline AUC dan Cmax meningkat secara proporsional di atas dosis dari 1 mg / kg menjadi 3 mg / kg (3 kali dari dosis yang direkomendasikan). Akumulasi sekitar 45% setelah dosis yang direkomendasikan disetujui.

Distribusi

Pengikatan protein dari eravacycline meningkat dengan meningkatnya konsentrasi plasma, dengan 79% hingga 90% (terikat) pada konsentrasi plasma mulai dari 100 hingga 10.000 ng / mL. Volume distribusi pada kondisi mapan sekitar 321 L.

Eliminasi

Waktu paruh eliminasi rata-rata adalah 20 jam.

Metabolisme

Eravacycline dimetabolisme terutama oleh oksidasi yang dimediasi CYP3A4- dan FMO.

Ekskresi

Setelah satu dosis intravena Eravacycline 60 mg radiolabel, sekitar 34% dari dosis diekskresikan dalam urin dan 47% dalam feses sebagai Eravacycline tidak berubah (20% dalam urin dan 17% dalam feses) dan metabolit.

Interaksi obat

1. Penginduksi CYP3A

Penggunaan bersamaan penginduksi CYP3A yang kuat mengurangi paparan Eravacycline, yang dapat mengurangi efektivitas XERAVA. XERAVA diberikan 1,5 mg / kg setiap 12 jam untuk total durasi 4 hingga 14 hari bila digunakan bersamaan dengan induser CYP3A yang kuat. Tidak ada penyesuaian dosis yang dijamin pada pasien dengan penggunaan bersamaan dari induser CYP3A yang lemah atau moderat.

2. Obat Antikoagulan

Karena tetrasiklin telah terbukti menekan aktivitas prothrombin plasma, pasien yang menggunakan terapi antikoagulan mungkin memerlukan penyesuaian ke bawah dari dosis antikoagulan mereka.

Dosis dan Administrasi Xerava

Dosis untuk dewasa

Regimen dosis yang disarankan yaitu 1 mg/kg setiap 12 jam dan diadministrasi secara IV infus selama 60 menit tiap 12 jam. Pengobatan dengan XERAFA untuk cIAI dikonsumsi selama 4-14 hari.

Modifikasi dosis pada pasien yang mengalami kerusakan hati

Pada pasien yang mengalami kerusakan hati yang parah, pemberian XERAVA diberikan 1 mg/kg setiap 12 jam pada hari ke satu, kemudian diikuti dengan 1 mg/kg tiap 24 jam mulai dari hari ke 2 hingga hari ke 14. Namun untuk pasien yang mengalami kerusakan hati yang ringan dan sedang tidak perlu adanya adjustifikasi dosis.

Preparasi

XERAVA memiliki ciri serbuk kering steril yang berwarna kuning hingga jingga dan ditempatkan pada vial sekali pakai. Proses preparasi XERAVA adalah :

Mengkalkulasi dosis sesuai berat badan pasien dan dilarutkan dalam 5 ml aqua steril untuk injeksi. Kemudian setelah itu sediaan ini akan memberikan 50 mg (10mg/ml) eravacycline .
Kocok vial secara perlahan sampai larut, dan hindari terbentuknya busa. Larutan ini harus berwara kuning atau jingga pucat.
Kemudian XERAVA akan didilusi untuk infus intravena dalam 0,9% Sodium Klorida dengan target konsentrasi 0,3 mg/mL. Untuk mengencerkan solusi yang telah dilarutkan, tarik kembali kandungan vial utuh atau sebagian dari masing-masing vial dan tambahkan ke dalam kantong infus untuk menghasilkan larutan infus dengan konsentrasi target 0,3 mg / mL (dalam kisaran 0,2 hingga 0,6 mg / mL) . Jangan kocok tasnya
Apabila disimpan dalam suhu ruang(25°C) larutan ini dapat stabil dalam 6 jam namun apabila disimpan dalam kulkan (suhu 2-8°C) maka larutan akan stabil selama 24 jam
Sebelum digunakan periksa secara visual apakah ada yang berbeda dengan syarat atau tidak

Administrasi

Baca : Sulitnya Menemukan Obat Baru di Indonesia

XERAVA dapat diberikan secara intravena melalui saluran khusus atau melalui Y-site. Jika jalur intravena yang sama digunakan untuk infus berurutan dari beberapa obat, jalur tersebut harus dibilas sebelum dan sesudah infus XERAVA dengan 0,9% Sodium Chloride Injection, USP.

Efikasi

Efikasi Xerava didemonstrasikan pada perbandingan dua fase 3 uji klinik, yaitu pasien dewasa (>18 tahun) dengan penyakit infeksi intra abdominal komplikasi dan terbukti sama efektif dengan Karbapenem.

Keamanan

1. Reaksi hipersensitivitas

Reaksi hipersensitivitas yang mengancam jiwa (anafilaksis) telah dilaporkan dengan Xerava. Xerava secara struktural mirip dengan obat antibakteri kelas tetrasiklin lainnya dan harus dihindari pada pasien yang diketahui memiliki hipersensitivitas untuk tetracyclineclass obat antibakteri. Hentikan Xerava jika terjadi reaksi alergi.

2. Perubahan warna gigi dan hipoplasia enamel

Penggunaan Xerava selama perkembangan gigi (separuh terakhir kehamilan, masa bayi, dan masa kanak-kanak sampai usia 8 tahun) dapat menyebabkan perubahan warna gigi permanen (kuning-abu-coklat). Reaksi merugikan tersebut lebih umum selama penggunaan jangka panjang obat golongan tetrasiklin, tetapi telah diamati juga dalam penggunaan jangka pendek yang berulang. Hipoplasia enamel juga telah dilaporkan dengan obat kelas tetrasiklin. Beritahukan pasien mengenai resiko potensial tersebut untuk janin jika Xerava digunakan selama trimester kedua atau ketiga kehamilan.

3. Penghambatan pertumbuhan tulang

Penggunaan XERAVA selama trimester kedua dan ketiga kehamilan, masa bayi, dan masa kanak-kanak hingga usia 8 tahun dapat menyebabkan penghambatan pertumbuhan tulang secara reversibel. Semua tetrasiklin membentuk sebuah kompleks kalsium stabil dalam jaringan pembentuk tulang. Beritahukan pasien mengenai potensi resiko penurunan laju pertumbuhan fibula telah diamati pada bayi prematur pada janin jika Xerava digunakan selama trimester kedua atau ketiga kehamilan.

4. Diare terkait Clostridium difficile (CDAD)

Clostridium difficile associated diarrhea (CDAD) atau diare terkait Clostridium difficile telah dilaporkan dengan penggunaan hampir semua agen antibakteri, dan keparahan berkisar dari diare ringan sampai kolitis fatal. C. difficile menghasilkan racun A dan B yang berkontribusi pada pengembangan CDAD. Hipertoksin menghasilkan strain C. difficile menyebabkan peningkatan morbiditas dan mortalitas karena infeksi tersebut sulit disembuhkan dengan terapi antimikroba dan kemungkinan memerlukan kolektomi. CDAD harus dipertimbangkan dalam semua pasien yang hadir dengan diare setelah penggunaan obat antibakteri. Sejarah medis yang cermat diperlukan karena CDAD telah dilaporkan terjadi lebih dari dua bulan setelah administrasi agen antibakteri.

5. Reaksi merugikan kelas tetrasiklin

XERAVA secara struktural mirip dengan obat antibakteri golongan tetrasiklin dan mungkin memiliki kesamaan reaksi merugikan. Reaksi yang merugikan termasuk fotosensitivitas, pseudotumor otak, dan tindakan anti-anabolik. Hentikan Xerava jika dicurigai terjadi reaksi merugikan.

Uji Klinis

FDA menyetujui XERAVA berdasarkan bukti terutama dari dua uji klinis (Trial 1 / NCT01844856 dan Trial 2 / NCT02784704) dari 1.037 pasien dewasa di rumah sakit dengan infeksi intra-abdomen yang berkomplikasi yang membutuhkan pembedahan atau drainase. Infeksi meliputi radang usus buntu, kolesistitis, diverticulitis, perforasi lambung / duodenum, abses intra-abdominal, perforasi, dan peritonitis. Uji coba dilakukan di Eropa, Afrika Selatan, dan Amerika Serikat.

Dalam Trial 1, pasien diberikan XERAVA setiap 12 jam dengan infus intravena atau ertapenem (obat untuk mengobati infeksi intra-abdomen yang berkomplikasi) setiap 24 jam dengan infus intravena. Dalam Trial 2, pasien diberikan XERAVA setiap 12 jam dengan infus intravena atau meropenem (obat untuk mengobati infeksi intra-abdomen yang berkomplikasi) setiap 8 jam dengan infus intravena. Perawatan dilakukan selama 4-14 hari. Baik pasien maupun peneliti tahu pengobatan mana yang diberikan sampai setelah percobaan selesai.

Baca : Daftar 53 Obat Baru yang Disetujui FDA di Tahun 2020

Pasien dievaluasi untuk efikasi klinis 25-31 hari setelah pengobatan. Efikasi klinis berarti bahwa tanda dan gejala infeksi tidak ada atau tanda dan gejala infeksi secara signifikan membaik.

Manfaat XERAVA dinilai dengan membandingkan penyembuhan klinis pada pasien yang diobati dengan XERAVA dengan pasien yang diobati dengan ertapenem atau meropenem.

Perbandingan Eravacycline (Xerava) dengan Tigecycline (Tygacil)

Tabel 1. Perbandingan Eravacycline (Xerava) dengan Tigecycline (Tygacil)

	*Eravacycline*	*Tigecycline*
Merek dagang	Xerava	Tygacil
Ketersediaan generik	Tidak ada	ada
Pabrik pembuat	Tetraphase	Pfizer
Golongan Obat	Flurosiklin tipe tetrasiklin	Glisiklin tetrasiklin
Izin FDA	Agustus 2018	Juni 2005
Indikasi FDA	cIAI	cIAI, cSSSI, CABP
Mekanisme kerja	Menghambat sintesis bakteri melalui subunit ribosom 30s	Menghambat sintesis bakteri lewat subunit ribosom 30s
Tipe membunuh	Bakteriostatik	Bakteriostatik
Mekanisme resistensi	Modifikasi situs target, Pompa penembus cairan (efflux pumps)	efflux pumps
Dipengaruhi oleh β-laktamase	Tidak	Ya
Aktivitas MRSA	Ya	Ya
Aktivitas VRE	Ya	Ya
Aktivitas E.coli	Ya	Ya
Aktivitas Klebsiella	Ya	Ya
Aktivitas Acinetobacter	Ya	Ya
Aktivitas Pseudomonas	Tidak	Tidak
Aktivitas Bacteroides	Ya	Ya
Aktivitas Mycobacterium	Belum ada penelitian	Ya
Dosis	1 mg/kg, 2 kali sehari	100 mg/hari atau 50 mg 2 kali sehari
Penyesuaian thd Ginjal	Tidak	Tidak
Penyesuaian thd Hati	Kategori C pada skor Child-Pugh	Kategori C pada skor Child-Pugh
Rute eliminasi primer	Feses	Empedu/feses
Ekskresi urin	Obat 20% tidak berubah	Obat 22% tidak berubah
Sediaan oral	Tidak	Tidak
Sediaan IV	Ya	Ya
Waktu infus	60 menit	30-menit
Hindari untuk pasien dengan usia ≤ 8 tahun	Ya	Ya
Efek samping	Ada reaksi di tempat infus, mual dan muntah (lebih rendah dibandingkan dengan Tigecyline)	Hepatotoksik, pankreatitis, mual dan muntah
Berbahaya untuk janin	Ya	Ya
Aman untuk menyusui	Tidak	Tidak diketahui
Interaksi major dengan obat lain	Penginduksi dan inhibitor CYP3A yang kuat; warfarin	Warfarin dan kontrasepsi oral

Perbedaan antara Xerava dengan Tigesiklin:

Rasa mual dan muntah yang disebabkan oleh xerava lebih rendah dibanding tigecycline;
Aktivitas melawan Enterobacteriaceae lebih banyak ditunjukkan oleh xerava dibanding tigecycline;
Kadar serum lebih baik jika menggunakan xerava dibanding tigecycline;
Interaksi obat lebih sedikit pada tigecycline dibanding xerava;
Penggunaan untuk pengobatan lebih banyak pada tigecycline dibanding xerava;
Terdapat peringatan FDA pada tigecycline tetapi tidak untuk xerava

Daftar Pustaka

American College of Clinical Pharmacology. 2018. FDA Approves XERAVA (Eravacycline) for Complicated Intra-Abdominal Infections in Patients 18 Years of Age and Older. Available online at : https://www.accp1.org/Members/Publications_News/FDA_Bursts/ACCP1/5Publications_and_News/XERAVA-Complicated-Intra-Abdominal-Infections-Patients-18-Yrs.aspx. [Diakses 30 November 2018].

FDA. 2018. FDA Approves XERAVA (Eravacycline) for Complicated Intra-Abdominal Infections in Patients 18 Years of Age and Older. Tersedia online di https://www.accp1.org/Members/Publications_News/FDA_Bursts/ACCP1/5Publications_and_News/XERAVA-Complicated-Intra-Abdominal-Infections-Patients-18-Yrs.aspx [Diakses 30 November 2018].

Gauthier, T.P. 2018. A comparison of eravacycline (Xerava) versus tigecycline (Tygacil). Tersedia online di https://www.idstewardship.com/comparison-eravacycline-xerava-versus-tigecycline-tygacil/. [Diakses 30 November 2018].

Penulis : Amira Nur Hasanah, Yasarah Hisprastin, Fikamilia Husna, Fitrah Syafira Putri, Anggi Ismi Novitasari, Nada Fadhilah

Xerava (Eravacycline), Antibiotik Baru Terapi Lini Pertama Infeksi Intra-Abdominal

Artikel Terkait