Quality by Design sebagai Pendekatan Berbasis Risiko dalam Pengembangan Produk Farmasi

Artikel Terkait

Mengenal Pendekatan Quality by Design Dalam Menjaga Mutu Produk Farmasi

5 Mei 2023

Majalah Farmasetika – Mutu produk farmasi selama ini umumnya dipastikan melalui pengujian pada produk jadi, padahal pengujian di tahap akhir ini hanya bisa menunjukkan bahwa terdapat penyimpangan pada produk tanpa menjelaskan penyebabnya. Quality by Design (QbD) hadir sebagai pergeseran cara pandang, di mana mutu dibangun sejak tahap perancangan berdasarkan pemahaman ilmiah terhadap hubungan antara atribut bahan, parameter proses, dan atribut mutu produk. Penerapan QbD tidak dapat dilepaskan dari manajemen risiko mutu sebagaimana diatur dalam ICH Q8, Q9, dan Q10. Penilaian risiko menjadi dasar penentuan tingkat kekritisan suatu atribut atau parameter, serta mengulas alat manajemen risiko yang umum digunakan, yaitu Failure Mode and Effect Analysis (FMEA), diagram Ishikawa, dan Hazard Analysis and Critical Control Points (HACCP). Ketiganya memiliki tujuan sama, yaitu menyaring variabel yang perlu diprioritaskan dalam pengendalian mutu. Penilaian risiko berperan penting dalam memandu penyusunan design space dan strategi pengendalian, menjadikan QbD sebagai proses berkelanjutan sepanjang siklus hidup produk.

PENDAHULUAN

Selama ini, industri farmasi umumnya memastikan mutu produk melalui pengujian akhir pada produk jadi. Namun, pendekatan tersebut memiliki keterbatasan karena pengujian yang dilakukan pada tahap akhir hanya dapat menunjukkan bahwa produk mengalami penyimpangan, tetapi belum tentu dapat menjelaskan penyebab terjadinya penyimpangan tersebut. Apabila suatu batch dinyatakan tidak memenuhi syarat, seringkali sulit menelusuri pada tahapan proses mana timbulnya masalah, karena selama proses berlangsung tidak terdapat pemantauan terhadap parameter-parameter yang berpengaruh terhadap mutu produk.

Perubahan cara pandang terhadap mutu kemudian didukung oleh badan regulasi melalui pedoman ICH terutama Q8 mengenai pengembangan farmasetik, Q9 mengenai manajemen Risiko mutu, dan Q10 mengenai Sistem Mutu Farmasetik. Ketiga pedoman tersebut memiliki peranan yang saling berkaitan. ICH Q8 menekankan bahwa mutu produk sebaiknya dibangun sejak tahap perancangan, bukan sekadar diuji pada proses akhir, ICH Q9 memberikan prinsip dalam pengambilan Keputusan berbasis Risiko yang berarti Tingkat kedalam analisis Risiko yang dilakukan harus sepadan dengan Tingkat Risiko yang sedang dialami, dan ICH Q10 memastikan bahwa sistem mutu Perusahaan mendukung penerapan kedua hal tersebut secara berkelanjutan sepanjang siklus hidup produk (ICH, 2023).

Alasan risiko menjadi begitu penting dalam Quality by Design sebenarnya berkaitan dengan kompleksitas proses pembuatan produk farmasi. Dalam satu alur produksi, terdapat banyak sekali variabel yang bisa memengaruhi mutu produk akhir, mulai dari  bahan baku, kondisi lingkungan produksi, sampai parameter mesin yang digunakan. Apabila seluruh variabel itu dikendalikan dengan tingkat kehati-hatian yang sama ketatnya, hal ini bukan hanya sulit dilakukan, tapi juga membuang-buang sumber daya. Karena itu, penilaian risiko diperlukan untuk menyaring dan menentukan variabel mana yang memang perlu diprioritaskan dalam pengendalian mutu (Simoes et al, 2024).

Risiko Penentuan Kekritisan dalam Quality by Design

Dalam ICH Q9 risiko didefinisikan sebagai kombinasi antara kemungkinan terjadinya suatu bahaya (probability of occurrence) dan tingkat keparahan bahaya tersebut apabila benar-benar terjadi (ICH, 2023). Berdasarkan definisi tersebut suatu parameter dikategorikan kritis apabila terdapat penyimpangan yang berpotensi memberikan dampak yang signifikan terhadap keamanan atau efektivitas produk bagi pasien, bukan hanya karena parameter tersebut sulit dikendalikan selama proses produksi.

Pendekatan Quality by Design ini berbeda dari metode konvensional yang menentukan parameter kritis berdasarkan pengalaman produksi sebelumnya atau kebiasaan dari tim R&D. Melalui pendekatan ini setiap Keputusan dapat dijelaskan dan didokumentasikan dengan mempertimbangkan potensi bahaya yang dapat terjadi, tingkat keparahan terhadap pasien, kemungkinan terjadinya penyimpangan dalam kondisi proses yang wajar dan seberapa mudah penyimpangan tersebut terdeteksi sebelum produk sampai ke tangan pasien.

Prinsip Dasar Penerapan Quality by Design

Quality by Design didefinisikan oleh ICH Q8 (R2) sebagai suatu pendekatan sistematis dalam pengembangan produk yang dimulai dari tujuan yang telah ditetapkan sebelumnya dan menekankan pemahaman terhadap produk dan proses beserta pengendalian prosesnya yang dilandasi oleh ilmu pengetahuan dan manajemen Risiko mutu yang baik (Intuition Labs, 2025). Prinsip dasar dari Quality by Design menekankan bahwa mutu harus dirancang ke dalam produk, bukan diuji pada saat produk jadi (Vasave et al, 2025). Pendekatan ini mengubah paradigma penjaminan mutu yang semula berbasis pengujian akhir menjadi berbasis pemahaman ilmiah terhadap hubungan antara atribut bahan, parameter proses dan atribut mutu produk (Aru et al, 2024). 

Instrumen Manajemen Risiko yang Digunakan dalam Quality by Design

1. Failure Mode and Effect Analysis (FMEA)

FMEA merupakan salah satu alat manajemen risiko mutu yang paling banyak digunakan dalam industri farmasi. Metode ini dilakukan dengan mengidentifikasi berbagai kemungkinan kegagalan yang dapat terjadi pada setiap tahapan proses. Kemudian dievaluasi berdasarkan tiga tingkat yaitu dampak keparahan (severity), kemungkinan terjadinya (occurrence) dan kemampuan untuk mendeteksi kegagalan tersebut sebelum berdampak pada produk (detectability). Ketiga skor tersebut kemudian dikalikan untuk menghasilkan Risk Priority Number (RPN), yang menjadi dasar penentuan prioritas mitigasi (Lestari et al, 2024).

Namun dalam penerapannya ketiga komponen RPN tersebut tidak selalu bisa diperlakukan sama. Tingkat keparahan suatu risiko umumnya berkaitan dengan karakteristik produk dan relatif sulit dikurangi hanya melalui perubahan proses. Sementara itu, kemungkinan terjadinya kegagalan dapat diminimalkan melalui penggunaan Design of Experiments (DoE) untuk menetapkan rentang parameter proses yang aman. Di sisi lain, kemampuan dalam mendeteksi kegagalan dapat ditingkatkan melalui penerapan Process Analytical Technology (PAT), yang memungkinkan pemantauan kondisi proses secara real-time (Simoes et al, 2024).

2. Diagram Ishikawa

Diagram Ishikawa (fishbone diagram) umumnya digunakan pada tahap awal pengembangan untuk mengidentifikasi dan memetakan berbagai kemungkinan sumber variabilitas berdasarkan kategori tertentu seperti bahan, ,metode, mesin, personel dan lingkungan. Penggunaan diagram ini dapat membantu untuk memperoleh Gambaran awal mengenai berbagai factor yang berpotensi meyebabkan perubahan atau variasi pada mutu produk yang kemudian factor-faktor tersebut dapat diseleksi Kembali menggunakan metode seperti risk ranking (RPN) untuk memilih variable yang paling layak diuji (Mei & Holik, 2023).

3. Hazard Analysis and Critical Control Points (HACCP)

HACCP merupakan alat manajemen Risiko yang sebelumnya dikenal di industry pangan yang kemudian diadopsi dalam pedoman ICH Q9 sebagai salah satu metode yang relevan untuk industri farmasi (Priya & Chaudhary, 2021). HACCP diterapkan dengan mengidentifikasi serta menganalisis bahaya pada setiap tahapan proses, menentukan critical control point (CCP) yaitu tahapan yang memerlukan pengendalian karena kegagalannya dapat menimbulkan risiko yang tidak dapat diterima, menetapkan batas kritis (critical limit) pada setiap CCP, menetapkan prosedur pemantauan CCP, menentukan tindakan koreksi apabila terjadi penyimpangan dari batas kritis, melakukan verifikasi untuk memastikan bahwa sistem pengendalian berjalan secara efektif, dan mendokumentasikan seluruh kegiatan secara terstruktur. 

Penerapan HACCP biasanya dimulai dengan memetakan seluruh alur proses produksi, kemudian bagian produksi, bagian QC dan QA mengidentifikasi titik-titik yang berisiko terhadap penyimpangan. Setelah ditetapkan CCP, dilakukan pemantauan pada titik-titik tersebut secara rutin dan didokumentasikan sehingga setiap penyimpangan dari batas kritis dapat segera diketahui dan ditindaklanjuti sebelum berdampak lebih luas terhadap produk (Costa et al, 2022).

KESIMPULAN

Proses pembuatan produk farmasi melibatkan banyak sekali variabel, baik dari bahan, proses, maupun lingkungan, yang bisa memengaruhi mutu produk akhir, karena itulah penilaian risiko jadi bagian yang tidak bisa dipisahkan dari penerapan Quality by Design. Alat-alat seperti FMEA, diagram Ishikawa, maupun HACCP pada dasarnya punya tujuan yang sama, yaitu membantu menentukan variabel mana yang paling perlu diprioritaskan untuk dikendalikan, meskipun cara kerjanya berbeda-beda. Dengan begitu, Quality by Design memang tidak dapat dipisahkan dari manajemen risiko mutu. Hasil penilaian risiko menjadi dasar dalam menentukan atribut dan parameter yang perlu diperlakukan sebagai titik kritis, memandu penyusunan design space, serta menentukan bentuk dan strategi pengendalian yang diterapkan pada suatu produk. Sifatnya yang terus berkembang sepanjang siklus hidup produk juga menunjukkan bahwa Quality by Design bukan tahapan yang berakhir pada saat registrasi produk, melainkan proses berkelanjutan yang terus disempurnakan seiring bertambahnya pemahaman terhadap produk dan proses pembuatannya.

DAFTAR PUSTAKA

• Aru, P. B., Gulhane, M. S., Katekar, V. A., & Deshmukh, S. P. (2024). Quality by Design (QbD) in pharmaceutical development: A comprehensive review. GSC Biological and Pharmaceutical Sciences, 26(01), 328–340. https://doi.org/10.30574/gscbps.2024.26.1.0019
• Costa, M. A. B. da, Brandão, A. L. T., Pinto, J. C., & Nele, M. (2022). Application of HACCP for development of quality risk management in a water purification system. Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences, 58, e191051. https://doi.org/10.1590/S2175-97902022e191051
• Iklimaturriza, M., Intani, A. E., & Prasetyo, S. A. (2024). Analisis Penerapan Keselamatan dan Kesehatan Kerja dengan Pendekatan Failure Mode and Effects Analysis (FMEA) dan Fault Tree Analysis (FTA) di PT ABC. INNOVATIVE: Journal Of Social Science Research, 4(6), 7881–7891. https://j-innovative.org/index.php/Innovative
• International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH). (2023). ICH harmonised guideline Q9 (R1) on quality risk management. Step 4 version, dated 18 January 2023 [ ICH Q9(R1) Guideline ].
• IntuitionLabs. (2025). Guide to ICH Q7, Q8, & Q9: GMP, QbD, and QRM standards. https://intuitionlabs.ai/pdfs/guide-to-ich-q7-q8-q9-gmp-qbd-and-qrm-standards.pdf
• Lestari, A., et al. (2024). Supply chain risk analysis menggunakan metode Failure Mode and Effect Analysis (FMEA). Jurnal Manajemen Rantai Pasok, 4(2), 54–63.
• Mei, K. K., & Holik, H. A. (2023). Process capability study of Thiamazole 100 mg tablet in a pharmaceutical industry in West Java. Journal of Pharmaceutical and Sciences, 6(2), 655–663.
• Priya, & Chaudhary, M. (2021). Hazard analysis and critical control points as a quality risk management tool in the pharmaceutical industry: A systematic review. Journal of Drug Delivery and Therapeutics, 11(5-S), 167–175. https://doi.org/10.22270/jddt.v11i5-S.5094
• Simoes, A., Veiga, F., & Vitorino, C. (2024). Question-based review for pharmaceutical development: An enhanced quality approach. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 195, 114174. https://doi.org/10.1016/j.ejpb.2023.114174
• Vasave, L. B., Jadhav, S. P., Mahajan, S. K., Bhamare, M. S., & Bachhav, R. L. (2025). Quality by Design (QBD) in pharmaceutical development: A review of principles and case studies. Research Journal of Pharmaceutical Dosage Forms and Technology, 17(3), 203–211.