Info Farmasi Terkini Berbasis Ilmiah dan Praktis Majalah Farmasi Online Pertama di Indonesia
Artikel Terkait
Farmasetika.com – 12 Juli 2017 menjadi hari bersejarah bagi perkembangan terapi berbasis gen dan sel di dunia. Pada hari itu FDA menyetujui CTL019 (tisagenlecleucel) dari Novartis sebagai pilihan terapi untuk mengatasi relapsed or refractory B-cell acute lymphoblastic leukemia pada anak-anak dan remaja.
Apa itu Car-T Cell?
Pada prinsipnya, CTL019 merupakan sel T termodifikasi chimeric antigen receptor (CAR) yang berasal dari tubuh pasien itu sendiri dan dimasukkan dalam vektor lentivirus. CAR spesifik terhadap antigen sel B CD19, yang dapat teridentifikasi oleh CTL019 dan kemudian tereliminasi. CD3-ζ dan 4-1BB merupakan bagian dari CAR yang bertanggung jawab atas aktivitas antitumor.
Bagaimana terapi sel CAR-T bekerja?
Pada prosedur terapi, pasien akan diberikan terapi menggunakan agen kemoterapi terlebih dahulu, kemudian dimasukkan sel-sel CAR-T ke dalam tubuhnya.
Sel-sel CAR-T yang dimasukkan ke tubuh pasien akan memperbanyak diri. Sel T sitotoksik, secara normal memiliki kemampuan untuk membunuh sel yang rusak, sel T yang telah dimodifikasi CAR dapat mengenali sel kanker dengan antigen CD19 sebagai penanda, sel-sel CAR-T kemudian menjadi ‘penyerang’ yang mengenali dan melakukan sejumlah pengkodean untuk menginstruksikan kematian sel-sel kanker.
Sel-sel CAR-T dapat tinggal di dalam tubuh dalam jangka waktu yang lama setelah dimasukkan ke dalam tubuh. Sel-sel ini melindungi tubuh dari kembalinya kanker atau kambuh, jadi terapi ini bersifat jangka panjang yang akan meringankan pasien.
Berikut ini merupakan video yang menggambarkan CAR-T https://www.youtube.com/watch?v=mXADrg_ckhI&feature=youtu.be
Efikasi CTL019
Data klinis CTL019 menunjukkan efikasi sebesar 82.5% dan tingkat survival selama setahun setelah satu kali penyuntikkan sebesar 79%. Hanya terdapat sebagian kecil pasien yang tidak menunjukkan respons. Sampai saat ini, CTL019 merupakkan satu-satunya terapi spesifik CD19 yang telah disetujui FDA, sedangkan sebagian besar terapi lain dengan mekanisme kerja yang berbeda, masih berada dalam tahap 1 pengujian.
Dalam proses pembuatannya, Novartis menjelaskan bahwa dalam setiap infus CTL019 terdapat campuran antara sel T transducted dan non-transducted. “Sel T yang terdapat dalam produk dapat membesar dan berdiferensiasi seiring berjalannya proses manufaktur dan administrasi pada pasien.” Ujar Xiaobin Victor Lu, reviewer FDA. Namun, dosis yang digunakan Novartis dalam pengujian tahap III, tidak berkorelasi dengan respons, efek neurotoksisitas, atau sitopenia. Maka, heterogenitas dalam infus (berbeda untuk masing-masing pasien) tidak menjamin nilai efikasi. Untuk itu, Novartis merencanakan studi lebih lanjut selama 15 tahun mengenai efek samping, efikasi, imunogenitas, CD-19-CAR transgene persistensi, replikasi vektor, dan resiko mutagenesis.
Efek Samping
Reaksi merugikan yang paling umum (kejadian lebih besar dari 20%) dari CTL019 mencakup sindrom pelepasan sitokin, hipogamaglobulinemia, pireksia, nafsu makan menurun, sakit kepala, ensefalopati, hipotensi, perdarahan episodik, takikardia, mual, diare, muntah, gangguan infeksi virus, hipoksia, kelelahan, cedera ginjal akut, dan delirium.
“Untuk saat ini, prioritas Novartis hanya dua: menyederhanakan proses manufaktur untuk meningkatkan jumlah produk dan memperluas efek terapi pada ketidaknormalan sel B lain.” Ujar Dranoff, kepala departemen imuno-onkologi Novartis.
Bentuk Sediaan CAR-T
Bentuk sediaan: Infus
Produksi : Novartis
Dosis : Tisagenlecleucel dalam 1 infus adalah 0,2 sampai 5 x 106 (CAR)-T per Kg berat badan untuk pasien dengan BB ≤ 50 kg dan 0,1 sampai 2,5 x 108 CAR-T per Kg berat badan untuk pasien dengan BB > 50 kg, digunakan 2 sampai 14 hari setelah kemoterapi lymphodepleting
Produksi CAR-T
Manufacturing CAR-T Cell Therapies: The Novartis Approach (Link Video)
Novartis telah menciptakan proses canggih untuk pembuatan sel T Chimeric Antigen Reseptor (CAR). CAR-T dikembangkan dengan menggunakan pasien yang memiliki sel T sendiri yang mana merupakan sistem imun tubuh dan memiliki peran dalam melawan penyakit.
Pada produksi sel CAR-T membutuhkan beberapa tahapan yang hati-hati dan pengendalian kualitas di lakukan secara keseluruhan sesuai protokol.
Pertama, Sel T diambil dari pasien melalui apheresis, sebuah proses di mana darah diambil dari tubuh yang kemudian diambil salah satu atau lebih komponen darah (seperti plasma, platelet, atau sel darah putih). Pada kali ini komponen darah yang diambil yaitu leukosit sehingga disebut leukapheresis. Komponen darah yang tidak diambil akan dikembalikan ke dalam tubuh.
Setelah cukup banyak leukosit yang didapatkan, dilakukan rekayasa produk leukapheresis untuk mendapatkan sel T yang diinginkan (Gambar 1). Proses ini melibatkan pencucian sel dari cairan penyangga leukapheresis, yang mengandung antikoagulan.
Pemurnian limfosit dapat dilakukan melalui elutriasi sentifugal penghambat yang memisahkan sel dengan ukuran dan densitas serta membertahankan viabilitas sel. Pemisahan subset sel T pada tingkat komposisi CD4 / CD8 menggunakan konjugat atau marker antibodi spesifik merupakan langkah tambahan yang mungkin dilakukan (Levine et al., 2017).
Gambar 1. Leukapheresis and Isolasi Sel T
sel T kemudian direkayasa secara genetik untuk memproduksi chimeric antigen receptors (CARs) di permukaan sel T tersebut. Pemurnian antologous antigen presenting cells (APCs) dari pasien selanjutnya dilakukan untuk aktivasi sel T dengan beberapa tahap tambahan.
Selama proses aktivasi, sel T diinkubasi dengan vektor virus yang mengkode CAR dan setelah beberapa hari, vektor dicuci dari kultur dengan pengenceran dan atau pertukaran medium.
CAR kemudian ditranskripsi dan diterjemahkan oleh sel pasien dan CAR dinyatakan pada permukaan sel. Tahap selanjutnya dilakukan perbanyakan sel CART dengan cara limfosit yang didapatkan dikultur dalam bioreaktor steril dengan keberadaan APCs dan vektor virus yang mengkode CAR. Setelah 9-11 hari, hasil kultur CAR-T meningkat hingga 5 liter. Setelah ekspansi, sel dicuci dan membentuk cryopreserved (Levine et al., 2017).
Gambar 2. Kultur Sel T dan Tranduksi
Kemudian sel T yang telah dimodifikasi dicuci secara berulang dan dilakukan pemeriksaan kualitas yang ketat sebelum dilepaskan ke pasaran. Sel-sel tersebut dibekukan lagi dan dikirimkan kembali ke pusat terapi pasien.
CAR-T yang diprogram ulang kemudian dimasukkan ke dalam darah pasien yang mana mereka memilik potensi untuk mengenali dan melawan sel kanker dan sel lainnya yang mengekspresikan antigen atau senyawa penanda lainnya (Levine et al., 2017).
Sumber:
- FDA approves tisagenlecleucel for B-cell ALL and tocilizumab for cytokine release syndrome. [diakses 20 November 2017] Tersedia dari https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm574154.htm
- Information On Drugs : Approved Drugs [diakses 18 November 2017]. Tersedia dari https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm574154.htm
- Gill, Saar. Chimeric Antigen Receptor (CAR) T-Cell Therapy Facts. New York: Leukemia & Lymphoma Society; 2016.
- Levine, Bruce L., et al. Global Manufacturing of CAR T Cell Therapy. ScienceDirect : Molecular Therapy Methods & Clinical Development. Vol. 4 : 92-101. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2329050116302029
- Nature News. First approval in sight for Novartis’ CAR-T therapy after panel vote. Nature Biotechnology. 2017; 35 (8): 681-693.
- Novartis receives first ever FDA approval for a CAR-T cell therapy, Kymriah(TM) (CTL019), for children and young adults with B-cell ALL that is refractory or has relapsed at least twice [diunduh 18 November 2017]. Tersedia dari https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-receives-first-ever-fda-approval-car-t-cell-therapy-kymriahtm-ctl019
- Thudium, K. M., Shannon L. Maude, David L. Porter, Noelle Frey, Patricia Wood, Xia Han, et al. Cellular kinetics of CTL019 in relapsed/refractory B-cell acute lymphoblastic leukemia and chronic lymphocytic leukemia. Blood 2017, American Society of Hematology.
