Mengenal Kandidat Vaksin COVID-19 ChAdOx1-S dari Universitas Oxford

Majalah Farmasetika – Sejumlah kandidat vaksin telah dikembangkan menggunakan berbagai platform dan rejimen dan telah diuji dalam beberapa model hewan.

Vektor virus adalah teknologi platform ampuh yang telah digunakan untuk mengembangkan vaksin termasuk adenovirus, poxvirus, virus demam kuning, dan alphavirus, dan mereka lebih disukai karena kemampuannya untuk menginduksi respon imun seluler selain imunitas humoral. Di sini, kami melaporkan pengembangan kandidat vaksin MERS-CoV yang didasarkan pada vektor virus.

Kandidat vaksin dievaluasi dalam sejumlah rejimen yang berbeda dalam model tikus yang menunjukkan dosis tunggal ChAdOx1 MERS yang menginduksi imunogenisitas seluler dan humoral yang tinggi. Vaksin berbasis ChAdOx1 telah diuji dalam model hewan yang berbeda, termasuk unta, dan dalam uji klinis manusia dan terbukti aman dan imunogenik. Oleh karena itu, berdasarkan data, MERS ChAdOx1 dapat dengan mudah dikembangkan untuk digunakan sebagai vaksin SARS-CoV pada manusia. Lebih jauh lagi, pemanfaatan ChAdOx1-S untuk vaksinasi unta diharapkan dapat dikembangkan untuk mencegah infeksi SARS-CoV pada manusia.

Sejarah Penemuan Obat

MERS-CoV telah menyebar ke 27 negara dan menginfeksi lebih dari 1900 manusia dengan tingkat kematian 40%. Unta dromedaris, terutama remaja, tertular infeksi dan melepaskan virus, tanpa gejala penyakit yang mencolok; ini sekarang diketahui telah terjadi sejak awal 1980-an. Mekanisme penularan unta ke manusia masih belum jelas, tetapi beberapa kasus primer telah dikaitkan dengan kontak unta, yang dianggap sebagai faktor risiko penting. Oleh karena itu, unta dianggap sebagai inang perantara dan salah satu sumber infeksi MERS-CoV. Oleh karena itu, hingga saat ini, unta dromedaris adalah satu-satunya reservoir hewan yang dikonfirmasi. Saat ini tidak ada vaksin yang disetujui untuk melawan MERS-CoV untuk unta atau manusia meskipun ada penelitian dan pengembangan vaksin aktif. Sejumlah kandidat vaksin telah dikembangkan menggunakan berbagai platform dan rejimen dan telah diuji dalam beberapa model hewan.

Pengembangan kandidat vaksin MERS-CoV yang didasarkan pada vektor virus: Chimpanzee Adenovirus, Oxford University #1 (ChAdOx1). Setiap vektor virus dikembangkan dengan menghasilkan dua versi alternatif, menghasilkan empat kandidat vaksin yang semuanya mengkode gen lonjakan MERS-CoV (S) yang sama lengkapnya. Dua vaksin berbasis ChAdOx1 diproduksi dengan atau tanpa sinyal peptida dari tissue plasminogen activator gene manusia (tPA) di ujung N. Penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa penyandian tPA hulu dari antigen rekombinan meningkatkan imunogensitas, walaupun hasilnya berbeda tergantung pada antigen yang digunakan. TPA yang dikodekan hulu nukleoprotein virus influenza A, dalam vektor DNA, meningkatkan respon imun seluler dan humoral pada tikus, sedangkan urutan pemimpin yang sama menghasilkan peningkatan urutan humoral tetapi penurunan respons seluler terhadap Gag HIV.

Keempat kandidat vaksin dievaluasi dalam sejumlah rejimen yang berbeda dalam model tikus yang menunjukkan dosis tunggal ChAdOx1 MERS yang menginduksi imunogenisitas seluler dan humoral. Vaksin berbasis ChAdOx1 telah diuji dalam model hewan yang berbeda, termasuk unta, dan dalam uji klinis manusia dan terbukti aman dan imunogenik. Oleh karena itu, berdasarkan data kami, MERS ChAdOx1 dapat dengan mudah dikembangkan untuk digunakan sebagai vaksin MERS pada manusia. Lebih jauh lagi, memanfaatkan ChAdOx1 MERS untuk vaksinasi unta dapat melayani pendekatan satu-kesehatan di mana pemblokiran transmisi MERS-CoV dalam unta diharapkan dapat mencegah infeksi pada manusia.

Teknologi Formulasi

Konstruksi replikasi-rusak E1 / E3 dihapus vektor adenovirus simpanse ChAdOx1dari isolat tipe liar Y25 (spesies manusia adenovirus E). Konstruksi antigen vaksin NP + M1 mengandung NP lengkap dan urutan M1 dari Influenza A / Panama / 2007/99 bergabung dengan 7 urutan asam amino linker. Ekspresi NP + M1 didorong oleh promotor awal cytomegalovirus manusia, dan konstruksinya disisipkan di lokus E1 genom ChAdOx1 oleh GalK yang bergabung kembali. ChAdOx1 NP + M1 diproduksi untuk praktek manufaktur baik klinis (cGMP) oleh Clinical Biomanufacturing Facility (University of Oxford, Oxford, UK) di garis sel 293 ginjal embrionik manusia. Vaksin vektor dimurnikan dengan sentrifugasi cesium chloride isopycnic dan difilter steril untuk menghasilkan banyak klinis pada konsentrasi 1,1 × 10¹¹ vps per ml.

Proses/Hasil Uji Klinik

Studi klinis dilakukan pada lima belas sukarelawan berusia 18-50 tahun didaftarkan dan divaksinasi. Keamanan dan imunogensitas diuji dalam studi peningkatan dosis mulai dengan dosis 5 × 10⁸ partikel virus (vp) dan berkembang melalui 5 × 10⁹, 2,5 × 10¹⁰, dan akhirnya 5 × 10¹⁰ vp menggunakan desain penelitian 3 + 3.

Untuk setiap dosis ChAdOx1 nucleoprotein (NP) + matrix protein 1 (M1) yang diuji, awalnya satu sukarelawan divaksinasi dan ditinjau setelah 48 jam. Protokol penelitian memungkinkan sukarelawan kedua dan ketiga untuk divaksinasi, asalkan tidak ada reaksi negatif yang serius terhadap vaksinasi pada sukarelawan pertama. Kelompok-kelompok berikutnya kemudian didaftarkan setelah peninjauan yang memuaskan atas data keselamatan yang dikumpulkan dari ketiga sukarelawan. Ini berlanjut sampai enam sukarelawan divaksinasi dengan dosis 5 × 10¹⁰ vp. Rincian efek samping yang terjadi setelah vaksinasi, pada dosis tertinggi, tiga dari enam sukarelawan mengalami demam (38.2-38.5 °C) dan dua dari tiga sukarelawan ini juga mengembangkan reaksi merugikan lokal dan sistemik yang parah.

Tidak ada reaksi merugikan yang serius setelah vaksinasi dengan ChAdOx1 NP + M1, pada dosis berapa pun, dan sebagian besar efek samping bersifat ringan. Dari kejadian buruk yang dianggap terkait dengan vaksinasi. Efek samping lokal termasuk rasa sakit, kemerahan, bengkak, gatal, dan kehangatan. Reaksi merugikan sistemik yang paling umum adalah kelelahan (67% sukarelawan), malaise (58%), dan sakit kepala (58%). Secara total, 55% reaksi merugikan sistemik dilaporkan pada hari vaksinasi atau hari pertama setelah vaksinasi, dan 71% reaksi merugikan sistemik diselesaikan dalam waktu 48 jam. Dengan pengecualian demam, yang hanya dilaporkan pada kelompok dosis tertinggi, tidak ada hubungan yang jelas antara dosis dan efek samping.

Prospek Kedepannya

Berdasarkan hasil studi pengembangan kandidat vaksin ChAdOx1 untuk MERS-CoV. Vaksin yang ideal akan memberikan onset kekebalan yang cepat dan kemanjuran perlindungan lengkap setelah dosis tunggal, dengan durasi imunitas yang lama. Khasiat perlindungan lengkap dari satu dosis ChAdOx1 glikoprotein eksternal Virus Rift Valley Fever telah dibuktikan pada banyak spesies dan sudah diketahui bahwa ChAdOx1 sangat imunogenik dalam unta dan diketahui dapat mencegah infeksi pada manusia diharapkan vaksinasi  ChAdOx1-S dapat mencegah infeksi SARS-CoV pada manusia. Pada saat ini kandidat vaksin ChAdOx1-S untuk pengobatan SARS-CoV telah memasuki studi klinis fase 2b/3 yang dikembangkan oleh University of Oxford/AstraZeneca. Diharapkan kandidat vaksin ChAdOx1-S dapat digunakan untuk pengobatan infeksi corona.

Kesimpulan

Replication-deficient simian adenovirus vector sangat ideal untuk vaksin penyakit menular di mana kekebalan seluler diperlukan karena mereka menginduksi respon imun yang luas, kuat, dan terawat dengan baik setelah vaksinasi tunggal, sehingga dapat digunakan untuk memberikan kekebalan luas dengan cepat. Vektor adenovirus ChAdOx1 aman dan imunogenik pada manusia dewasa, memberikan alternatif yang layak untuk adenovirus manusia sebagai vektor vaksin untuk penggunaan klinis pada SARS-CoV.

REFERENSI

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04412486?cond=COVID-19&draw=4&rank=24

file:///C:/Users/hp/Downloads/novel-coronavirus-landscape-covid-19f65d59aff81049f5a50d37bebf0caf93.pdf

https://scihub.wikicn.top/https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2020.06.022

https://scihub.wikicn.top/https://doi.org/10.1038/mt.2013.284