Mengenal Sejarah Pengembangan Ivermectin Sebagai Obat COVID-19

Majalah Farmasetika – Ivermectin merupakan agen antiparasit spektrum luas dan termasuk dalam kelompok avermectins, yang merupakan kelompok senyawa lakton makrosiklik beranggota 16 yang ditemukan di institut Kitasato Jepang pada tahun 1967 selama kultur actinomycetes dengan jamur Streptomyces avermitilis.

Sejarah Ivermectin

Ivermectin disetujui oleh FDA untuk digunakan sebagai obat anti-parasit, dan diketahui memiliki sifat nematosida, insektisida, dan acarasida. Ivermectin ditemukan di Jepang Institut Kitasato pada tahun 1967 dan pertama kali mendapat persetujuan pada tahun 1987 untuk pengobatan onchocerciasis (buta sungai) disebabkan oleh Onchocerca volvulus dan ditularkan oleh blackfy pada manusia. Obat ini  berkhasiat dalam infeksi flaria dan membasmi parasit saluran pencernaan. Ivermecin juga digunakan untuk pengobatan malaria, trypanosomiasis, kutu kepala, kudis, dan leishmaniasis. Selain itu, ia juga menunjukkan aktivitas antibakteri dan antikanker. Ivermectin aman dalam dosis yang lebih tinggi dan rejimen yang sering. Dahwa dosis yang lebih tinggi dari ivermectin 120 mg (sampai 2.000 kgg/kg) diminum sekali atau 180 mg (hingga 3.000 g/kg) diminum secara terpisah dosis lebih dari 1 minggu dapat ditoleransi dengan baik dan aman.

Selanjutnya, ivermectin menunjukkan aktivitas antivirus terhadap berbagai RNA serta virus DNA  dan sekarang sedang dievaluasi untuk digunakan dalam COVID-19.

Penelitian In silico

Proses pengembangan ivermectin sebagai obat covid-19 berawal dari ditemukannya  aktivitas antivirus dari obat ini. Penelitian Wang et al (2019) dan LV et al (2018) yang menemukan aktivitas antivirus  dari ivermectin terhadap virus porcine circovirus 2 (PCV2) dalam jaringan dan serum  babi yang terinfeksi dan juga virus pseudorabies (PRV) yang diinduksikan pada  mencit. Setelah penemuan ini, telah banyak peneliti-peneliti yang mengujikan  aktivitas ivermectin ini pada berbagai virus. Hasil penelitian-penelitian tersebut  menjelaskan bahwa obat ini memiliki aktivitas antivirus yang baik.

Abdel-Mottaleb dkk. melaporkan bahwa ivermectin, hydroxychloroquine dan favipiravir adalah obat pengikat terkuat untuk ACE-2 serta protein S [17] dan pemodelan molekul studi oleh Dayer menunjukkan bahwa ivermectin adalah salah satu agen paling efisien yang melindungi protein lonjakan SARS-CoV-2 dari reseptor sel inang. ivermectin berlabuh di wilayah leusin dari spike dan histidin 378 dari reseptor ACE2. Selanjutnya, sebuah studi oleh Daghir Janabi melaporkan pengikatan yang tinggi afinitas ivermectin ke RNA dependen RNA polymerase.

Penelitian In vitro

Penelitian Caly et al (2020), melaporkan aktivitas antivirus ivermectin terhadap  SARS-CoV-2, agen penyebab COVID-19. Mereka menunjukkan bahwa dosis tunggal  ivermectin mampu mengurangi replikasi isolat Australia dari SARS-CoV-2 dalam sel  Vero/hSLAM hingga 5.000 kali lipat. Namun, hasil ini harus ditafsirkan dengan hati hati.

Pertama, penting untuk dicatat bahwa obat tersebut hanya diuji secara in vitro  menggunakan satu baris sel ginjal monyet yang direkayasa untuk mengekspresikan  molekul aktivasi limfositik pensinyalan manusia (SLAM), juga dikenal sebagai  CDw150, yang merupakan reseptor untuk virus campak.

Juga, ivermectin belum diuji  di jalur sel paru mana pun, yang sangat penting untuk SARS-CoV-2 pada manusia.  Lebih lanjut, para penulis ini tidak menunjukkan apakah pengurangan yang terlihat  pada tingkat RNA SARS-CoV-2 setelah pengobatan dengan ivermectin memang akan  menyebabkan penurunan titer virus menular. Yang penting, konsentrasi obat yang  digunakan dalam penelitian (5 M) untuk memblokir SARS-CoV-2 adalah 35 kali lipat  lebih tinggi daripada yang disetujui oleh FDA untuk pengobatan penyakit parasit,  yang menimbulkan kekhawatiran tentang kemanjurannya pada manusia  menggunakan yang disetujui FDA terkait dosis dalam uji klinis.  

Uji Klinik

Pengujian klinis telah dilakukan pada beberapa Negara mengenai penggunaan obat ini  untuk penanganan Covid-19, khususnya di USA dan Spanyol.

Telah dilakukan studi kohort retrospektif (n=280) pasien yang dikonfirmasi dengan infeksi SARS-CoV-2 yang dirawat di rumah sakit di Florida Selatan. Mreka meninjau 173 pasien yang menerima pengobatan dengan ivermectin (setidaknya satu dosis ivermectin 200 mcg/kg secara oral bersama dengan perawatan klinis biasa) dan 107 yang menerima perawatan biasa dan menemukan bahwa pengobatan dengan ivermectin terkait dengan kematian yang lebih rendah terutama pada pasien membutuhkan oksigen inspirasi yang lebih tinggi atau dukungan ventilator.

Studi lain melaporkan bahwa kombinasi ivermectin dan doksisiklin sangat manjur dalam pembersihan SARS-CoV-2 pada pasien dengan penyakit ringan hingga sedang. Dalam studi observasional/cross-sectional mereka, mereka termasuk 100 konfirmasi RT-PCR ringan dan sedang pasien COVID-19 dari Bangladesh. Mereka diperlakukan dengan kombinasi ivermectin (0,2 mg/kg dosis tunggal) dan doksisiklin (100 mg setiap hari selama 10 hari) sebagai tambahan untuk pengobatan suportif.

Gejala semua pasien membaik dalam 72 jam, tidak ada efek samping yang diamati, perawatan intensif tidak diperlukan, tidak ada kematian yang dilaporkan, dan semuanya dinyatakan negatif.

Uji Lain dilakukan dengan uji coba klinis percontohan untuk mengevaluasi kemanjuran ivermectin sebagai pengobatan tambahan untuk hidroksiklorokuin dan azitromisin pada pasien COVID-19 rawat inap ringan hingga sedang. Pasien yang diberikan ivermectin (200 mcg/kg pada hari masuk) sebagai pengobatan tambahan untuk hidroksiklorokuin dan azitromisin dibandingkan dengan kelompok kontrol (n = 71) yang diberikan hidroksiklorokuin dan azitromisin. Tingkat kesembuhan adalah 100% dalam kasus kelompok ivermectin dan 97,2% (69 dari 71 pasien) dalam kasus kelompok kontrol. Juga waktu rata-rata untuk tinggal di rumah sakit jauh lebih sedikit untuk kelompok ivermectin. Tidak ada efek samping yang terlihat

Studi banding prospektif oleh Rahman et al. (n=400; pasien dengan penyakit ringan sampai sedang), efek ivermectin dalam kombinasi dengan doksisiklin dibandingkan hidroksiklorokuin dalam kombinasi dengan azitromisin.

200 pasien diberikan ivermectin (18 mg pada hari 1) dan doksisiklin (100 mg dua kali sehari selama 5 hari), sedangkan 200 lainnya diberikan hydroxychloroquine (800 mg pada hari 1 dan setelah itu 400 mg setiap hari). hari selama 10 hari) dan azitromisin (500 mg pada hari 1 dan) setelah itu 250 mg setiap hari selama 4 hari). Menurut hasil ivermectin dikombinasikan dengan doksisiklin aman dan berkhasiat dalam pembersihan virus awal pada pasien dengan penyakit ringan sampai sedang dan membutuhkan waktu lebih sedikit daripada kombinasi hidroksiklorokuin dan azitromisin untuk pembersihan virus.

Baca :  Dosis Tunggal Vaksin COVID-19 Pfizer Tak Kebal Untuk Varian Baru

Penelitian lain juga membandingkan kombinasi ivermectin dan doksisiklin menjadi hidroksiklorokuin dan azitromisin pada pasien COVID-19 ringan hingga sedang. Pasien dikategorikan menjadi 2 kelompok. Grup pertama (n = 60) menerima ivermectin (200 mcg/kg satu dosis) dan doksisiklin (100 mg dua kali sehari selama 10 hari) dan detik (n=56) menerima hidroksiklorokuin (400 mg pada hari 1 dan setelah itu 200 mg dua kali sehari selama 9 hari) dan azitromisin (500 mg setiap hari selama 5 hari). Menurut penelitian, ivermectin dan doksisiklin lebih unggul daripada hydroxychloroquine dan azitromisin dalam ringan hingga sedang pasien COVID-19 tetapi variasi waktu menjadi bebas gejala dan waktu untuk PCR negatif tidak signifikan secara statistik.

Tantangan Formulasi Aerosol dan Nanopartikel

Antusiasme seputar penggunaan ivermectin tertahan oleh kurangnya formulasi yang tepat yang mampu memberikan peningkatan farmakokinetik dan mekanisme penargetan pengiriman obat. Meskipun pasien dapat diobati menggunakan terapi sistemik, terapi antivirus dosis tinggi dapat menyebabkan efek samping yang parah. Terlepas dari itu, bentuk ivermectin suntik yang tersedia secara komersial tersedia untuk digunakan manusia.

Pada pasien COVID-19, evolusi penyakit yang cepat membutuhkan perawatan yang cepat, karena intervensi terapeutik harus dilakukan dalam jangka waktu yang sempit. Mengingat bahwa saluran pernapasan telah terbukti menjadi situs utama infeksi, pemberian ivermectin melalui rute paru akan memberikan deposisi obat yang tinggi di saluran udara dan paru-paru untuk mengurangi viral load tinggi yang terlihat di tempat-tempat ini. Perlu dicatat bahwa terapi inhalasi telah dilaporkan menjadi pengobatan yang paling efektif untuk infeksi pernapasan karena peningkatan bioavailabilitas obat.

Dalam kasus pneumonia yang diinduksi SARS-CoV-2 yang parah, formulasi aerosol antivirus dapat diberikan melalui inhalasi kepada pasien yang menggunakan ventilasi mekanis. Selain itu, pasien yang menunjukkan gejala ringan COVID-19 dapat memperoleh manfaat dari pengobatan dengan formulasi aerosol antivirus pada tahap awal penyakit. Yang penting, Gilead Sciences baru-baru ini mengumumkan uji coba pada manusia dari versi inhalasi dari obat antivirus remdesivir untuk pasien yang tidak dirawat di rumah sakit.

Terlepas dari potensi antivirus dan anti-inflamasi awal yang menjanjikan, pengembangan formulasi ivermectin menjadi tantangan, terutama karena sifatnya yang kelarutan dalam air yang buruk. Akibatnya, bioavailabilitas oral ivermectin tetap rendah. Selain itu, profil farmakokinetiknya dapat dipengaruhi oleh formulasi spesifik, dan perbedaan kecil dalam desain formulasi dapat memodifikasi kinetika plasma, biodistribusi, dan, sebagai akibatnya, efektivitasnya.

Misalnya, ivermectin tidak mencapai tingkat konsentrasi yang memadai dalam aliran darah manusia yang diperlukan untuk efikasi pengobatan terhadap ZIKV. Oleh karena itu, strategi pengiriman baru diperlukan untuk mengoptimalkan bioavailabilitas ivermectin. Mikro dan nanocarrier menawarkan beberapa keunggulan dalam penghantaran obat, yaitu: penargetan spesifik, stabilitas metabolik tinggi, permeabilitas membran tinggi, bioavailabilitas ditingkatkan, pelepasan terkontrol dan tindakan jangka panjang.

Mengingat hal ini, beberapa penelitian menguji ivermectin dalam mikro dan nanopartikel, baik menggunakan nanokapsul lipid, nanopartikel kitosan-alginat atau poli (asam laktat-coglikolat) (PLGA) mikro dan nanopartikel. Untuk tujuan antivirus, ivermectin telah diterapkan dalam liposom dan nanopartikel PLGA.

Nanoformulasi ivermectin yang terakhir terbukti melintasi penghalang epitel usus ketika diberikan melalui rute oral, dengan konsentrasi yang cukup terdeteksi dalam darah, memungkinkan aplikasi potensialnya dalam terapi ZIKV. baik menggunakan nanokapsul lipid, nanopartikel kitosan-alginat atau poli (asam laktat-coglikolat) (PLGA) mikro dan nanopartikel..

Formulasi obat yang tepat harus mengatasi keterbatasan yang melekat, termasuk kelarutan air yang buruk dan kesulitan dalam memberikan ke daerah target yang diinginkan, terutama lingkungan paru. Seperti disebutkan sebelumnya, mikro dan nanocarrier telah diselidiki dalam upaya untuk mengoptimalkan bioavailabilitas ivermectin.

Dalam konteks pengiriman paru, sistem pengiriman obat ini dapat dimodifikasi untuk memenuhi rentang ukuran aerodinamis yang sesuai untuk saluran udara dan deposisi alveolar.

Partikel yang lebih kecil mencapai deposisi yang lebih besar di paru-paru dibandingkan dengan partikel yang lebih besar. Partikel yang lebih kecil dari 5 µm mengikuti aliran udara di luar retrofaring dan mencapai trakea. Partikel dengan diameter aerodinamis sekitar 2 sampai 5 µm diendapkan di saluran pernapasan bagian atas pada tingkat trakea dan bifurkasi trakea.

Partikel yang lebih kecil dari 2 µm mengendap di saluran napas bawah dan epitel alveolar. Sistem nanopartikel, setelah dilepaskan dalam aerosol, membentuk agregat dalam kisaran ukuran mikrometer. Agregat ini diyakini memiliki massa yang cukup untuk disimpan di daerah bronkiolus dan tetap untuk waktu yang lama, sehingga mencapai efek yang diinginkan.

Oleh karena itu, formulasi ivermectin yang dihasilkan pada ukuran partikel yang diinginkan akan memungkinkan pengendapan partikel baik di saluran napas bawah atau epitel alveolar, yang kemudian akan memicu pelepasan obat yang cepat, mempercepat timbulnya aktivitas terapeutik.

Disini dapat dikatakan bahwa sistem berbasis mikro dan nanoteknologi untuk pengiriman ivermectin ke paru dapat menawarkan peluang untuk mempercepat tujuan ulang klinis obat ini dalam konteks infeksi SARS-CoV-2, karena kemajuan terbaru dalam teknologi farmasi dan nanomaterial dapat diterapkan untuk pengobatan infeksi paru.

Kesimpulan

Ivermectin merupakan obat yang telah disetujui oleh BPOM dan juga FDA dan telah  dipasarkan tidak hanya di dunia, tetapi di Indonesia juga sudah ada. Obat ini, ditujukan  untuk mengobati penyakit yang disebabkan oleh cacing. Namun, beberapa desas desus  yang mengenai penggunaan obat ini untuk penanganan covid-19 telah beredar dimana mana.

Baca :  Moderna Berharap Hasil Uji Klinik Tahap Akhir Vaksin COVID-19 Diketahui November 2020

Obat ini memang telah diujikan pada banyak virus, namun pengujian yang spesifik  pada virus penyebab covid-19 di manusia belum memenuhi persyaratan uji klinik FDA.

FDA dan BPOM juga  belum menyetujui penggunaan obat ini, karena kurangnya informasi mengenai  aktivitas anti-COVID-19 pada manusia, dan besarnya dosis  yang dibutuhkan untuk penanganan covid-19 yang melampaui dosis yang disarankan,  sehingganya belum tau pasti, efek apa dan bahaya apa yang akan kita dapati jika kita  mengonsumsi obat ini untuk mengobati covid-19. Oleh karena itu, diharapkan seluruh  mayarakat dapat dengan cerdas memilih obat yang akan digunakan.  

Sumber

Ali, M., Afzal, M., Verma, M., Misra-Bhattacharya, S., Ahmad, F.J. and Dinda, A.K., 2013.  Improved antifilarial activity of ivermectin in chitosan–alginate nanoparticles against  human lymphatic filarial parasite, Brugia malayi. Parasitology research, 112(8), pp.2933- 2943. 

Caly, L., Druce, J.D., Catton, M.G., Jans, D.A. and Wagstaff, K.M., 2020. The FDA-approved  drug ivermectin inhibits the replication of SARS-CoV-2 in vitro. Antiviral research, 178,  p.104787. 

Crump A, Ōmura S. Ivermectin, ‘wonder drug’ from Japan: the human use perspective. Proc Jpn  Acad Ser B Phys Biol Sci. 2011;87:13–28. https://doi.org/10.2183/pjab.87.13 

Formiga, F.R., Leblanc, R., de Souza Rebouças, J., Farias, L.P., de Oliveira, R.N. and Pena, L.,  2021. Ivermectin: an award-winning drug with expected antiviral activity against COVID 19. Journal of controlled release, 329, pp.758-761. 

Food and Drug Administration. Why You Should Not Use Ivermectin to Treat or Prevent  COVID-19. 2021. Dikutip dari: https://www.fda.gov/consumers/consumer-updates/why you-should-not-use-ivermectin-treat-or-prevent-covid-19 

Liu Q, Jian Guan, Lu Qin, Xin Zhang, Shirui Mao, Physicochemical properties affecting the fate  of nanoparticles in pulmonary drug delivery, Drug Discovery Today, Volume 25, Issue 1,  2020, Pages 150-159, ISSN 1359-6446, https://doi.org/10.1016/j.drudis.2019.09.023.

Lv, C., Liu, W., Wang, B., Dang, R., Qiu, L., Ren, J., Yan, C., Yang, Z. and Wang, X., 2018.  Ivermectin inhibits DNA polymerase UL42 of pseudorabies virus entrance into the  nucleus and proliferation of the virus in vitro and vivo. Antiviral research, 159, pp.55-62. 

Surnar, B., Kamran, M.Z., Shah, A.S., Basu, U., Kolishetti, N., Deo, S., Jayaweera, D.T.,  Daunert, S. and Dhar, S., 2019. Orally administrable therapeutic synthetic nanoparticle for  Zika virus. ACS nano, 13(10), pp.11034-11048. 

Ullio-Gamboa, G., Palma, S., Benoit, J.P., Allemandi, D., Picollo, M.I. and Toloza, A.C., 2017.  Ivermectin lipid-based nanocarriers as novel formulations against head lice. Parasitology  research, 116(8), pp.2111-2117. 

Wang, X., Lv, C., Ji, X., Wang, B., Qiu, L. and Yang, Z., 2019. Ivermectin treatment inhibits the  replication of Porcine circovirus 2 (PCV2) in vitro and mitigates the impact of viral  infection in piglets. Virus research, 263, pp.80-86.

C. Chaccour, P. Ruiz-Castillo, M.A. Richardson, G. Moncunill, A. Casellas, F. Carmona-Torre, M. Giráldez, J.S. Mota, J.R. Yuste, J.R. Azanza, M. Fernández, G. Reina, C. Dobaño, J. Brew, B. Sadaba, F. Hammann, R. Rabinovich, The SARS-CoV-2 Ivermectin Navarra-ISGlobal Trial (SAINT) to evaluate the potential of ivermectin to reduce COVID-19 transmission in low risk, non-severe COVID-19 patients in the First 48 Hours after symptoms onset: A structured summary of a study protocol for a randomized Control Pilot Trial, Trials. 21 (2020) 498. https://doi.10.1186/s13063-020- 04421-z.

D.K. Ho, B.L.B. Nichols, K.J. Edgar, X. Murgia, B. Loretz, C.M. Lehr, Challenges and strategies in drug delivery systems for treatment of pulmonary infections, Eur. J. Pharm. Biopharm. 144 (2019) 110–124. https://doi:10.1016/j.ejpb.2019.09.002

Q.T. Zhou, S.S Leung, P. Tang, T. Parumasivam, Z.H. Loh, H.K. Chan, Inhaled formulations and pulmonary drug delivery systems for respiratory infections, Adv. Drug Deliv. Rev. 85 (2015) 83–99. https://doi:10.1016/j.addr.2014.10.022.

An Open Letter from Daniel O’Day, Chairman & CEO, Gilead Sciences. https://stories.gilead.com//articles/an-open-letter-from-daniel-oday-june-22, (accessed 14 July 2020).

B. Surnar, M.Z. Kamran, A.S. Shah, U. Basu, N. Kolishetti, S. Deo, D.T. Jayaweera, S. Daunert, S. Dhar, Orally administrable therapeutic synthetic nanoparticle for Zika virus, ACS Nano. 13 (2019) 11034–11048. https://doi:10.1021/acsnano.9b02807. [30] S. Onoue, S. Yamada, H.K. Chan, Nanodrugs: pharmacokinetics and safety, Int. J. Nanomedicine. 9 (2014) 1025–1037. https://doi:10.2147/IJN.S38378.

G. Ullio-Gamboa, S. Palma, J.P. Benoit, D. Allemandi, M.I. Picollo, A.C. Toloza, Ivermectin lipid-based nanocarriers as novel formulations against head lice, Parasitol. Res. 116 (2017) 2111–2117. https://doi:10.1007/s00436-017-5510-2.

M. Ali, M. Afzal, M. Verma, S. Misra-Bhattacharya, F.J. Ahmad, A.K. Dinda, A.K., Improved antifilarial activity of ivermectin in chitosan-alginate nanoparticles against human lymphatic filarial parasite, Brugia malayi, Parasitol. Res. 112 (2013), 2933–2943. https://doi:10.1007/s00436-013-3466-4.

M. Ali, M. Afzal, M. Verma, S.M. Bhattacharya, F.J. Ahmad, M. Samim, M.Z. Abidin, A.K. Dinda, Therapeutic efficacy of poly (lactic-co-glycolic acid) nanoparticles encapsulated ivermectin (nano-ivermectin) against brugian filariasis in experimental rodent model, Parasitol. Res. 113 (2014) 681–691. https://doi:10.1007/s00436-013-3696- 5.

J.A. Camargo, A. Sapin, D. Daloz, P. Maincent, Ivermectin-loaded microparticles for parenteral sustained release: In vitro characterization and effect of some formulation variables, J. Microencapsul. 27 (2010) 609–617. https://doi:10.3109/02652048.2010.501397.

R. Croci, E. Bottaro, K.W. Chan, S. Watanabe, M. Pezzullo, E. Mastrangelo, C. Nastruzzi, Liposomal systems as nanocarriers for the antiviral agent Ivermectin, Int. J. Biomater. (2016) 8043983. https://doi:10.1155/2016/8043983

Penulis

Samuel David I. Makoil, Dalifa Ramadhani, Lisa Efriani Puluhulawa (Mahasiswa Magister Farmasi, Fakultas Farmasi, Universitas Padjadajran)

Share this:
  •  
  •  
  •  
  •  
  •  
  •  
  •  
  •  

About farmasetika.com

farmasetika.com
Farmasetika.com (ISSN : 2528-0031) merupakan situs yang berisi informasi farmasi terkini berbasis ilmiah dan praktis dalam bentuk Majalah Farmasetika. Di situs ini merupakan edisi reguler. Sign Up untuk bergabung di komunitas farmasetika.com. Download aplikasi Android Majalah Farmasetika, Caping, atau Baca di smartphone, Ikuti twitter, instagram dan facebook kami. Terimakasih telah ikut bersama memajukan bidang farmasi di Indonesia.

Check Also

Bantu Atasi Pandemi, PP IAI Luncurkan Program Apoteker Pendamping Isoman

Majalah Farmasetika – Ketua Umum Pengurus Pusat Ikatan Apoteker Indonesia (PP IAI), Drs. apt. Nurul …

This site uses Akismet to reduce spam. Learn how your comment data is processed.