Majalah Farmasetika – Narkolepsi tipe 1 dibedakan dengan gejala cataplexy dan hilangnya neuron penghasil orexin di hipotalamus lateral dengan tingkat orexin yang rendah hingga tidak ada dalam cairan serebrospinal.
Orexins bertindak melalui 2 G-protein-coupled receptor, orexin receptor 1 dan orexin receptor 2 (OX2R), yang terakhir memainkan peran penting dalam pemeliharaan terjaga dan tidur gerakan mata yang cepat. Sebelumnya, danavorexton (TAK-925; Takeda Pharmaceutical), suatu bentuk intravena (IV) dari agonis selektif OX2R, terbukti efektif dalam meningkatkan kesadaran pada pasien yang kurang tidur.
Penelitian ini merupakan fase 2, 8 minggu, kelompok paralel, double-blind, uji coba penemuan dosis terkontrol plasebo acak, pasien dengan narkolepsi tipe 1 terdaftar. Setiap peserta akan menerima TAK-994, agonis selektif OX2R oral, dengan dosis 30 mg, 90 mg, atau 180 mg, atau plasebo dengan dosis yang sesuai dua kali sehari selama 8 minggu. Semua pasien memenuhi syarat untuk dimasukkan dalam uji coba ekstensi TAK-994-1504 — periode pengobatan aktif 8 minggu, dosis-buta, diikuti dengan periode penarikan acak double-blind, periode penarikan acak selama 4 minggu — di mana pasien yang telah menerima TAK-994 melanjutkan pengobatan dengan dosis yang sama, dan mereka yang menerima plasebo secara acak ditugaskan untuk menerima 1 dari 3 dosis TAK-994.
Total 74 peserta yang termasuk dalam uji coba adalah orang dewasa berusia 18 hingga 65 tahun yang didiagnosis dengan narkolepsi tipe 1, dengan masing-masing secara acak ditugaskan ke kelompok dosis yang berbeda (17 di kelompok dosis 30 mg, 20 di kelompok dosis 90-mg). kelompok dosis mg, 19 di kelompok dosis 180 mg, dan 17 di kelompok plasebo). Sebanyak 43 peserta (59%) menyelesaikan uji coba fase 2, sedangkan 30 peserta (41%) keluar dari uji coba sebelum waktunya karena penghentian uji coba, efek samping (AE), atau penyimpangan protokol. Dari mereka yang menyelesaikan uji coba fase 2, 26 pasien (60%) melanjutkan masa pengobatan uji coba ekstensi (8 pada kelompok dosis 30 mg, 9 pada kelompok dosis 90 mg, 9 pada kelompok dosis 180 mg). kelompok), dan 8 dari peserta tersebut menyelesaikan fase.
Setiap peserta yang terlibat dalam penelitian ini memiliki skor 10 atau lebih (kisaran, 0 hingga 24 dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan kantuk di siang hari yang lebih besar; normal <10) pada Skala Kantuk Epworth (ESS) dan memiliki setidaknya 4 pasien yang dilaporkan sebagian atau seluruhnya episode cataplexy per minggu selama proses penyaringan. Jika berlaku, pasien tidak minum obat apa pun untuk narkolepsi mereka.
Hasil dari uji coba fase 2 dan ekstensi menunjukkan bahwa pengukuran kesadaran dan cataplexy peserta telah meningkat lebih banyak dengan 3 dosis TAK-994 dibandingkan dengan plasebo. Pemeliharaan Uji Bangun (6,1±5,9 hingga 30,8±10,1 menit pada kelompok dosis 30 mg; 6,1±5,9 hingga 35,5±10,4 pada kelompok dosis 90 mg; 4,9±6,4 hingga 39,6±1,2 pada dosis 180 mg kelompok; dan 6,0 ± 8,3 hingga 4,1 ± 3,9 pada kelompok plasebo), nilai ESS (18,5 ± 3,0 hingga 5,5 ± 5,2 pada kelompok dosis 30 mg; 17,5 ± 3,7 hingga 3,6 ± 3,9 pada kelompok dosis 90 mg; 17,4 ± 3,3 hingga 1,2 ± 2,1 pada kelompok dosis 180 mg; dan 16,6 ± 3,8 hingga 13,9 ± 5 pada kelompok plasebo), dan tingkat cataplexy (15,0 ± 16,5 hingga 1,2 ± 1,6 episode pada kelompok dosis 30 mg; 11,7 ± 7,7 hingga 1,3±2,2 pada kelompok dosis 90 mg, 15,4±10,9 hingga 1,2±2,2 pada kelompok dosis 180 mg, dan 15,9±13,2 hingga 10,6±13.
Jumlah dan tingkat keparahan AE yang lebih besar dengan TAK-994 dilaporkan dibandingkan dengan plasebo, urgensi urin yang paling umum atau efek terkait hati pada kelompok TAK-994 dosis tinggi. Sebagai hasil dari efek hepatotoksik yang diamati pada beberapa pasien, uji coba dihentikan lebih awal, dan rekrutmen tidak lengkap.
Keterbatasan penelitian termasuk jumlah peserta yang sedikit, tingkat putus sekolah yang substansial, dan data pasien yang hilang. Selanjutnya, uji coba dihentikan karena beberapa pasien menunjukkan efek hepatotoksik. TAK-994 tidak akan maju sebagai pengobatan untuk narkolepsi tipe 1, namun berpotensi menunjukkan target biologis untuk pengembangan obat di masa depan.
Reference :
Dauvilliers Y, Mignot E, Del Río Villegas R, Du Y, Hanson E, Inoue Y, Kadali H, Koundourakis E, Meyer S, Rogers R, Scammell TE, Sheikh SI, Swick T, Szakács Z, von Rosenstiel P, Wu J, Zeitz H, Murthy NV, Plazzi G, and von Hehn C. 2023. Oral Orexin Receptor 2 Agonist in Narcolepsy Type 1. N Engl J Med. Vol. 389(4):309-321. doi: 10.1056/NEJMoa2301940.
