Source : Institute of Industrial Science/University of Tokyo

Mengenal Sistem Pelepasan Obat Terkontrol pada Sediaan Kontrasepsi Terkini

Majalah Farmasetika – Sistem pelepasan terkontrol telah memberikan kontribusi yang signifikan terhadap kesehatan reproduksi wanita dan khususnya pencegahan kehamilan yang tidak diinginkan.

Telah ada kemajuan signifikan dalam bentuk sediaan pelepasan terkontrol yang digunakan untuk kontrasepsi.

Kemajuan ini didorong oleh kebutuhan akan ketersediaan produk untuk mengatasi masalah kepatuhan yang tercatat dengan penggunaan kontrasepsi oral.

Produk injeksi kerja panjang pertama yaitu Depo Provera® menjadi awal dari pengembangan kontrasepsi jangka panjang berikutmya.

Produk ini termasuk implan, sistem intrauterine, vaginal rings dan transdermal patch. Terlepas dari kemajuan ini, masih ada sejumlah besar kehamilan yang tidak direncanakan di seluruh dunia.

Teknologi pelepasan terkontrol yang baru akan dibutuhkan untuk terus menyediakan produk kontrasepsi yang aman dan mudah digunakan bagi wanita.

Kontrasepsi Jangka Panjang

Obat kontrasepsi generasi pertama membutuhkan pemberian oral sekali sehari. Bagi banyak wanita, cara pemberian dosis ini, menciptakan tantangan kepatuhan. Efektivitas kontrasepsi oral terganggu jika dosis terlewat.

Selain itu, kebutuhan wanita akan kontrasepsi berubah seiring dengan masa reproduksinya. Hal ini mengarah pada pengembangan apa yang kemudian disebut pilihan metode. Perkembangan sistem pemberian kontrasepsi baru-baru ini diikuti oleh pendekatan serupa untuk melindungi perempuan dari penularan berbagai infeksi menular seksual (IMS) termasuk HIV-1.

Terdapat dua jenis sistem penghantaran umum yang digunakan di bidang kesehatan reproduksi wanita, yaitu injeksi/implan dan penghantaran secara topikal.

Motivasi umum di balik sistem penghantaran ini adalah untuk menyediakan berbagai macam produk yang mendorong kepatuhan. Jadi, sistem ini bekerja dari satu minggu hingga beberapa tahun. Tujuan utama dalam bidang kontrasepsi adalah pengembangan alat kontrasepsi jangka panjang.

a. Injeksi

Pendekatan yang lebih baru untuk mempersiapkan kontrasepsi injeksi jangka panjang adalah sistem mikroenkapsulasi dan sistem pembentukan depot2. Selama bertahun-tahun, sejumlah artikel yang telah diterbitkan menjelaskan penggunaan polimer biodegradable untuk mengontrol (yaitu, memperpanjang) pelepasan progestin seperti Levonorgestrel (LNG).

Bentuk Sediaan Kontrasepsi Injeksi Hormonal Kerja Panjang, diantaranya yaitu:

  1. Drug Microcrystal Suspension

Bentuk sediaan ini berupa suspensi yang terdiri dari komponen zat aktif berbentuk mikrokristal dalam pembawa air, yang memiliki kelebihan yaitu biaya produksi yang rendah dan proses produksi yang sederhana. Kekurangan dari bentuk sediaan ini diantaranya yaitu membutuhkan proses rekonstitusi dan sulit untuk mencapai pelepasan berkelanjutan selama lebih dari 3 bulan.

  1. Drug-loaded Microsphere Suspension

Mikrosfer yang terbuat dari polimer alami atau sintetis seperti poliester memiliki kelebihan menggunakan air sebagai pembawa untuk membentuk suspensi yang dapat melepaskan obat yang berbeda dalam jangka panjang (selama berbulan-bulan).

Komposisi mikrosfer mengontrol laju biodegradasi mikrosfer, dan akan mempengaruhi profil pelepasan zat aktif kontrasepsi dari mikrosfer. Kekurangan dari bentuk sediaan ini diantaranya yaitu membutuhkan proses rekonstitusi, distribusi ukuran partikel yang luas, memerlukan biaya produksi yang tinggi, residu pelarut organik yang digunakan pada saat produksi dapat menyebabkan toksik, dan migrasi mikrosfer menjadi perhatian utama.

  1. In situ Forming Depot System

Sistem pembentuk depot in situ ini umumnya adalah polimer yang dapat diinjeksikan atau larutan / suspensi lipid yang memiliki viskositas rendah sebelum injeksi, dan mengeras menjadi depot semi-padat atau padat setelah pemberian ke dalam tubuh.

Setelah injeksi subkutan, pelarut dalam formulasi menghilang ke jaringan sekitarnya dan sementara itu cairan biologis berair menembus ke dalam formulasi. Selanjutnya, terjadi pemisahan fase dan pengendapan poliester yang dapat terurai secara hayati, dan depot dibentuk di tempat injeksi.

Zat aktif dalam formulasi terperangkap di dalam depot dan kemudian dilepaskan melalui mekanisme difusi dan bio-erosi. Kelebihan dari bentuk sediaan ini yaitu tidak membutuhkan proses rekonstitusi, biaya produksi yang rendah proses produksi yang relatif sederhana dan dapat mencapai pelepasan berkelanjutan selama lebih dari 3 bulan.

Kekurangan dari bentuk sediaan ini diantaranya yaitu penggunaan pelarut organik sebagai pembawa dan bentuk dimensi depot in vivo yang terbentuk dapat tidak beraturan.

b. Implan

Perangkat penghantaran obat berupa implan adalah sistem alternatif yang dapat mencapai pengiriman efektif dengan konsentrasi obat yang lebih rendah, dan sebagai hasilnya, meminimalkan efek samping sekaligus meningkatkan kepatuhan pasien3.

Baca :  Mengenal Sediaan Implan Kontrasepsi Berbasis Polimer

Dan perlunya kontrol yang lebih baik terhadap penghantaran dan pelepasan obat saat diperlukan mendorong pengembangan implan. Ini termasuk pelet, serat, dan batang yang terdiri dari polimer biodegradable serta elastomer silikon; bentuk sediaan kontrasepsi jangka panjang pertama yang signifikan adalah Norplant®.

Norplant® terdiri dari satu set enam batang silikon kecil (2,4 mm × 34 mm), masing-masing mengandung 36 mg Levonorgestrel (LNG) yang ditanamkan secara subdermal di lengan atas dan efektif selama 5 tahun.

Sistem pelepasan terkontrol kontrasepsi implan yang lebih baru yaitu Implanon®. Produk ini dirancang untuk melepaskan progestin berbeda yang dikenal sebagai Etonogestrel (ENG).

Perbedaan lain dengan perangkat ini adalah penggunaan polimer yang berbeda yaitu kopolimer etilen-vinil-asetat (EVAc).

Implanon® mengandung 68 mg ENG dalam sebuah batang dengan panjang 40 mm dan diameter 2 mm. Keuntungan Implanon® dibandingkan implan LNG adalah karena potensinya yang meningkat dan hanya diperlukan satu batang.

Versi Implanon® yang lebih baru, yang disebut Nexplanon®, berupa batang berisi barium sulfat untuk membantu menemukan perangkat menggunakan sinar-X untuk melepasnya.

c. Sistem Intrauterine

Kemajuan yang signifikan dalam bidang ini adalah pengenalan Intrauterine System (IUS) yang disebut Mirena®.

Produk yang merupakan kombinasi obat/ alat yang melepaskan LNG secara perlahan di dalam rahim ini telah disetujui di AS pada tahun 2000. Aspek yang menarik dari Mirena® adalah LNG dosis rendah yang dilepaskan dari waktu ke waktu, yang menunjukkan bahwa tingkat pelepasan ini mengarah pada efek kontrasepsi tanpa penghambatan ovulasi.

Pelepasan lokal LNG menargetkan endometrium yang mengarah pada penekanan proliferasi endometrium. Selanjutnya diperkenalkan LNG IUS baru yang disebut Skyla®.

Perangkat ini mengandung LNG lebih sedikit (13,5 mg) dibandingkan Mirena® dan bertahan selama 3 tahun setelah penyisipan. Laju pelepasan LNG awal Skyla® lebih rendah dibandingkan dengan Mirena®.

Secara dimensi Sklya® lebih kecil dari Mirena. Bingkai yang lebih kecil dan perangkat penyisipan yang dimodifikasi dirancang untuk membuat Skyla IUS lebih nyaman dan lebih mudah untuk dimasukkan daripada Mirena4.

Berbeda dengan Mirena®, Skyla® bisa digunakan oleh wanita baik mereka yang sudah punya anak atau belum.

d. Intravaginal Rings (IVR)

Intravaginal Rings (IVR) saat ini disetujui untuk pelepasan beberapa obat dalam jangka waktu yang lama di dalam vagina. Sampai saat ini, obat-obatan tersebut merupakan hormon yang digunakan untuk terapi pengganti hormon atau kontrasepsi. IVR adalah perangkat berbentuk torus yang terdiri dari polimer elastomer atau termoplastik/ termoseting.

Polimer ini termasuk elastomer silikon, polietilen, dan poliuretan (PU). Obat yang digunakan sebagai contoh dan diklaim dalam paten adalah medroksiprogesteron asetat (MPA) dengan silikon elastomer IVR untuk kontrasepsi.

Keuntungan yang dirasakan dari IVR adalah kemampuan untuk memulai atau menghentikan pemberian obat dengan mudah. Selain itu, pengiriman MPA dari IVR bisa lebih terkontrol daripada dari Depo-Provera®.

IVR reservoir awal dirancang untuk penggantian estrogen. Produk yang tersedia secara komersial adalah Estring® dan Femring®. Estring®, IVR 90 hari, diindikasikan untuk pengobatan sedang hingga gejala urogenital yang parah akibat atrofi vagina pascamenopause (seperti kekeringan, rasa terbakar, pruritus, dan dispareunia) dan/ atau saluran kemih bagian bawah (urgensi dan disuria kencing).

Femring® juga diindikasikan untuk digunakan selama periode 90 hari untuk mengobati gejala vasomotor sedang hingga parah dan atrofi vulva dan vagina sedang hingga parah akibat menopause.

Sementara IVR yang melepaskan estrogen dan progestin untuk terapi penggantian hormon telah diteliti, tidak ada IVR yang tersedia secara komersial yang dianggap lebih aman daripada Estring® atau Femring®.

IVR elastomeric berkembang menjadi 3 desain utama. Desain ini biasanya disebut sebagai matriks, reservoir, atau sandwich, meskipun desain sandwich merupakan variasi dari desain reservoir.

Desain ini dikembangkan untuk memberikan IVR dengan kinetika pelepasan obat yang berbeda. Desain matriks adalah versi IVR yang paling sederhana. Obat tersebut terdispersi secara seragam di seluruh polimer.

Baca :  BPOM Peringatkan Kontrasepsi LNG—IUS dan Copper IUD Sebabkan Risiko Perforasi Rahim

Obat tersebut dapat larut dalam polimer, terdispersi dalam polimer, atau keduanya. Laju pelepasan dari waktu ke waktu cenderung turun karena obat yang ada di dekat permukaan cincin habis, menyebabkan peningkatan jalur difusional.

Kelarutan obat dalam elastomer silikon dan koefisien difusi obat berguna dalam memprediksi pelepasan obat dengan desain matriks. Desain reservoir memiliki fitur utama yaitu inti yang mengandung obat dan elemen pengontrol laju pelepasan obat (membran) untuk memperlambat pelepasan. Dengan desain ini, dimungkinkan untuk mendapatkan laju pelepasan obat yang lebih konstan atau mendekati nol dibandingkan dengan desain matriks.

Dari IVR yang tersedia secara komersial, NuvaRing® adalah contoh terbaik dari perangkat reservoir. Penutup luar berupa elemen pembatas laju pelepasan obat yang terdiri dari kopolimer etilen vinil asetat termoplastik (EVAc). Inti mengandung estrogen etinil estradiol (EE) dan progestin etonogestrel (ENG) masing-masing 2,7 mg dan 11,7 mg. NuvaRing® diindikasikan untuk digunakan selama satu siklus (28 hari).

e. Transdermal Patches

Pemberian obat transdermal sangat terdepan di tahun-tahun awal pengembangan produk pelepasan terkontrol. Beberapa dari produk ini ditujukan untuk pengiriman hormon steroid untuk terapi penggantian dan akhirnya untuk pencegahan kehamilan yang tidak diinginkan.

Satu-satunya produk patch kontrasepsi, disetujui pada tahun 2001, yang saat ini tersedia di AS adalah Ortho Evra®.

Patch ini dikenakan terus menerus selama 1 minggu dan menawarkan potensi untuk meningkatkan kepatuhan dibandingkan dengan tablet kontrasepsi oral sekali sehari. Ortho Evra® melepaskan dua obat yaitu progestin yang dikenal sebagai norelgestromin dan estrogen EE.

Ada patch terbaru yang disebut Twirla®. Twirla mengandung dua bahan aktif; LNG dan EE. Sementara kedua obat tersebut digunakan secara ekstensif dalam berbagai produk kontrasepsi, dosis EE yang dilepaskan dari Twirla® dirancang untuk meniru produk yang mengandung estrogenik dosis rendah. Dosis rendah EE membantu mengurangi risiko tromboemboli vena (VTE) dan efek samping kardiovaskular terkait lainnya.

Efek samping kontrasepsi hormonal

Hampir semua kontrasepsi kombinasi membawa risiko terjadinya venous thromboembolism (VTE), yang dapat dikurangi dengan komponen estrogenik dosis rendah dan pilihan progestin yang tepat. Kontrasepsi khusus progestin umumnya bebas dari VTE.

Risiko efek samping kardiovaskular meningkat seiring bertambahnya usia, obesitas, dan penggunaan rokok. Tidak semua efek samping produk pelepasan terkontrol berbasis hormon bersifat negatif.

Ada manfaat kesehatan yang diakui untuk IUS seperti Mirena® dan dari sistem berbasis progestin jangka panjang5. Manfaat ini termasuk pengurangan perdarahan menstruasi yang berat, defisiensi zat besi, nyeri panggul, dan hiperplasia endometrium.

Kesimpulan

Bidang kontrasepsi telah memperoleh manfaat yang signifikan dari inovasi dalam teknologi pelepasan terkontrol.

Dalam sejumlah kasus, sistem kontrasepsi adalah produk pertama yang didasarkan pada prinsip pelepasan terkontrol baru.

Inovasi masa depan di bidang sistem kontrasepsi perlu terus mengandalkan sistem pelepasan terkontrol baru untuk menyediakan berbagai pilihan kontrasepsi dan sangat penting untuk meningkatkan penggunaan kontrasepsi yang benar dan diperluas baik di dunia maju dan berkembang.

Sistem yang meminimalkan efek samping sekaligus memaksimalkan manfaat kesehatan adalah kunci perkembangan masa depan di bidang kontrasepsi.

Daftar pustaka

  1. David R. Friend. Development of controlled release systems over the past 50 years in the area of contraception. Journal of Controlled Release. 2015; Vol. 240:235-241.
  2. Wu, D.R. Janagam, T.D. Mandrell, J.R. Johnson, T.L. Lowe. Long-acting injectable hormonal dosage forms for contraception. Pharm. Res. 2015; 2180–2191.
  3. A Stewart, J.D Robles, R.F Donnelly, Larraneta E. Implantable Polymeric Drug Delivery Devices : Classification, Manufacture, Materials, and Clinical Applications. MDPI Journal. 2018; (10):1379.
  4. J. Dorflinger. Newdevelopments in contraception for US women. Contraception 87. 2012; 343–346.
  5. S. Fraser. Added health benefits of the levonorgestrel contraceptive intrauterine system and other hormonal contraceptive delivery systems. Contraception 87. 2013; 273–279.

Penulis

Febrina Aulia Dewi, Program Studi Magister Farmasi, Konsentrasi Farmasetika & Biofarmasetika, Fakultas Farmasi, Universitas Padjadjaran.

Share this:
  •  
  •  
  •  
  •  
  •  
  •  
  •  
  •  

About febrina aulia dewi

febrina aulia dewi

Check Also

Data Awal Vaksin COVID-19 Pertama Lewat Inhalasi Hasilnya Memuaskan

Majalah Farmasetika – Data tahap awal, yang diterbitkan di The Lancet pada hari Senin, menunjukkan …

This site uses Akismet to reduce spam. Learn how your comment data is processed.