Info Farmasi Terkini Berbasis Ilmiah dan Praktis Majalah Farmasi Online Pertama di Indonesia
Artikel Terkait
Majalah Farmasetika – Apa yang dimulai dengan penelitian dasar 25 tahun lalu kini telah menghasilkan obat yang berhasil disetujui: Bulevirtide pemblokir entri (nama merek Hepcludex, sebelumnya dikenal sebagai Myrcludex B), dikembangkan bersama oleh para peneliti dari Rumah Sakit Universitas Heidelberg (UKHD) dan Fakultas Kedokteran Heidelberg, DZIF dan mitra lainnya di Jerman, kini telah disetujui oleh Komisi Eropa.
Hepcludex adalah pemblokir entry kelas satu untuk pengobatan hepatitis D dan mencegah virus hepatitis D dan B (HDV / HBV) memasuki sel hati.
Harapan baru penderita hepatitis D
Perkembangan obat baru ini membawa harapan baru bagi sekitar 25 juta orang di dunia yang menderita infeksi hepatitis D, karena hingga saat ini belum ada obat lain yang disetujui untuk mengobati penyakit menular ini.
Infeksi virus hepatitis D adalah bentuk hepatitis virus yang sangat parah karena hanya terjadi sebagai koinfeksi dengan HBV dan menyebabkan perkembangan sirosis hati dan kanker hati yang dipercepat. Sampai saat ini, transplantasi hati menjadi satu-satunya kesempatan untuk bertahan hidup bagi banyak pasien.
“Kami sangat senang dengan keberhasilan ini yang didasarkan pada penelitian virologi selama puluhan tahun di Heidelberg,” kata Prof. Hans-Georg Kräusslich, juru bicara Pusat Penelitian Penyakit Menular di UKHD dan Ketua Pusat Penelitian Infeksi Jerman (DZIF).
“Obat ini dikembangkan dalam kolaborasi erat antara mitra dalam sains, penyandang dana publik dan perusahaan bioteknologi, oleh karena itu merupakan lambang terjemahan yang berhasil dari hasil laboratorium ke dalam aplikasi klinis.” Lanjutnya.
Mekanisme obat Hepludex
Mekanisme kerja Hepcludex didasarkan pada prinsip lock and key (pengunci dan kunci): Virus Hepatitis B dan D secara eksklusif bereplikasi di hati karena mereka memerlukan NTCP pengangkut asam empedu untuk melakukannya, yang hanya ditemukan pada sel hati.
Mereka menggunakan transporter ini seperti ‘lock‘ (reseptor virus) yang melaluinya mereka memasuki sel. Hepcludex memblokir kunci ini, bertindak seperti kunci rusak yang tersangkut di kunci. Namun, Hepcludex juga bekerja setelah terjadi infeksi dan virus sudah masuk ke dalam sel, mengapa demikian?
“Virus terus-menerus perlu menginfeksi sel-sel hati yang sehat untuk bertahan, karena yang terinfeksi akan mati atau dimusnahkan oleh sistem kekebalan,” kata Prof. Stephan Urban
Penelitian selama 25 tahun
Selama 25 tahun penelitian, Urban dan timnya mengembangkan Hepcludex dan, sejak pengangkatannya sebagai profesor DZIF pada tahun 2014, telah berfokus pada pengembangan obat tersebut.
“Sel-sel hati jelas membelah dengan sangat cepat ketika hati terinfeksi. Obat tersebut kemudian melindungi sel-sel hati yang baru dan beregenerasi dari infeksi sementara sel-sel yang terinfeksi dieliminasi,” jelas Stephan Urban.
Beberapa uji klinis fase I dan II menunjukkan bahwa manusia mentolerir agen dengan baik dan secara efisien mencegah replikasi virus hepatitis B dan D. Uji coba fase III saat ini sedang dilakukan, menyelidiki efek jangka panjang Hepcludex, antara lain.
Penelitian ini awalnya didanai oleh Kementerian Pendidikan dan Penelitian Federal Jerman (BMBF), yang menyediakan 2,4 juta euro untuk pengembangan praklinis melalui program pendanaan “Terapi Inovatif”.
Pada 2014, Pusat Penelitian Infeksi Jerman (DZIF), yang didirikan pada tahun 2012, bergabung dan telah membiayai profesor Stephan Urban di Fakultas Kedokteran Heidelberg, di antara proyek-proyek lainnya.
Mereka mencari reseptor dan menemukan obat!
Ketika ahli biologi molekuler Stephan Urban memulai penelitiannya di laboratorium kecil, dia tidak memikirkan pengembangan obat untuk hepatitis D – dia awalnya tertarik pada virus yang berbeda dan mencari situs yang digunakan oleh virus hepatitis B untuk memasuki hati sel.
Banyak peneliti di seluruh dunia terlibat dalam misi ini, yang disebut Tim Urban sebagai “awal penelitian hepatitis” karena hepatitis B begitu meluas.
Ini menjadi titik awal dari kerja teliti mereka: Pertama-tama mereka harus menemukan cara menyebarkan virus dalam kultur sel sehingga proses replikasinya dapat dipelajari. Langkah kedua adalah menentukan penerima yang tepat dari sejumlah besar calon.
“Kami menggunakan bagian dari rangkaian selubung virus untuk menghasilkan fragmen protein yang meniru bagian selubung virus alami, yang kami tambahkan ke sel hati yang tidak terinfeksi untuk melihat apakah kami dapat menghambat masuknya virus,” kata Urban.
Mereka akhirnya menemukan: Virus tersebut menggunakan pengangkut garam empedu, reseptor NTCP (NTCP: sodium taurocholate co-transporting polypeptide), untuk memasuki sel seperti penumpang gelap.
Virion, yaitu partikel virus menular di luar sel inang, tidak dapat memasuki sel ketika transporter ini diblokir oleh fragmen protein yang diproduksi secara sintetis ini. Memblokir beberapa reseptor saja sudah cukup untuk mencegah virion masuk.
“Studi klinis kami menunjukkan bahwa Hepcludex efektif dalam konsentrasi yang sangat rendah, sehingga pengangkut garam empedu dapat terus beroperasi untuk sel,” Urban menyimpulkan.
Infeksi hepatitis D hanya terjadi sebagai koinfeksi HBV karena virus D tidak dapat menghasilkan selubung virusnya sendiri. Sebaliknya, seperti parasit dari parasit, ia menggunakan bagian dari virus B untuk memasuki sel hati. Ada pengobatan yang efektif tetapi tidak menyembuhkan untuk hepatitis B dan dengan fragmen protein kecil ini, Urban dan timnya sekarang telah menciptakan obat hepatitis D yang efektif pertama di dunia. Selanjutnya, Hepcludex diberikan kelayakan skema PRIME oleh European Medicines Agency (EMA).
PRIME adalah singkatan dari “Priority Medicines” dan diluncurkan oleh EMA untuk meningkatkan dukungan bagi pengembangan obat-obatan yang menargetkan kebutuhan medis yang belum terpenuhi. Pada 28 Mei 2020, EMA merekomendasikan Hepcludex untuk disetujui dan Komisi Eropa sekarang telah menyetujuinya untuk diresepkan di Eropa.
Penelitian hepatitis – fokus utama di Heidelberg
Kisah sukses Heidelberg berlanjut melampaui persetujuan Hepcludex untuk pengobatan hepatitis D. Beberapa tahun yang lalu, di institut yang sama, kontribusi penting diberikan terhadap pengembangan obat hepatitis C.
Menggunakan informasi yang ditemukan tentang karakteristik molekuler hepatitis C dan siklus replikasi, Prof. Ralf Bartenschlager, Direktur Departemen Penyakit Menular UKHD, Virologi Molekuler, menemukan situs yang dapat ditargetkan untuk mengembangkan antivirus. Dia telah menemani dan mendukung penelitian Stephan Urban selama bertahun-tahun:
“Hepatitis virus dalam berbagai bentuknya menimbulkan masalah kesehatan masyarakat global yang sangat besar,” kata Bartenschlager.
Dia mengucapkan selamat kepada tim Stephan Urban atas kesuksesan mereka dan juga menambahkan beberapa bahan pemikiran terkait dengan pendanaan penelitian di Jerman.
“Saya mengharapkan pendanaan pemerintah yang lebih konsisten dan berjangka panjang untuk proyek-proyek yang beralih dari penelitian dasar ke pengembangan aplikasi klinis, sehingga di masa depan, proyek yang menjanjikan tidak lagi gagal pada tahap mencari penyandang dana.”
Dalam pandangannya, contoh positif adalah Trans regional Research Center (TRR) 179 “Penentu dan Dinamika Eliminasi versus Persistensi Infeksi Virus Hepatitis” di Medical Faulty of Heidelberg, yang dipimpinnya.
Ini didanai oleh German Research Foundation (DFG) dan saat ini sedang dalam periode kedua pendanaan dengan sekitar 13 juta euro. Ini memperkuat Heidelberg sebagai situs penelitian hepatitis. DZIF juga didirikan dengan tujuan khusus untuk menerjemahkan agen anti infeksi ke dalam aplikasi klinis.
Dimulai dari awal hingga ke aplikasi klinis
Relatif sedikit orang yang menderita infeksi hepatitis D di Jerman. Sebagian alasannya adalah banyak orang yang divaksinasi terhadap hepatitis B yang melaluinya mereka juga terlindungi dari hepatitis D.
“Institut Robert Koch memperkirakan bahwa sekitar 240.000 orang di Jerman menderita infeksi HBV kronis. Kami memperkirakan sekitar 2,5 persen dari orang-orang ini koinfeksi dengan HDV, yang setara dengan sekitar 6.000 orang, “kata Stephan Urban.
“Namun, kami tidak memiliki angka pasti karena banyak orang dengan infeksi HBV yang belum dites untuk hepatitis D.” Prof Uta Merle, Penjabat Direktur Medis Klinik Gastroenterologi, Penyakit Menular dan Keracunan di UKHD, merawat beberapa pasien hepatitis D dalam uji klinis dan menggarisbawahi implikasi dari memiliki agen baru: “Infeksi kronis dengan hepatitis D sangat agresif dan sulit diobati.
Pasien dengan hepatitis D kronis sering mengalami restrukturisasi hati hingga sirosis hati dalam waktu lima sampai sepuluh tahun sejak infeksi. Perjalanan yang parah ini diamati pada 70 hingga 90 persen infeksi HDV termasuk pada orang muda. Pada tahap sirosis hati dan komplikasinya, transplantasi hati adalah satu-satunya pilihan pengobatan, “dia menyimpulkan.
Bentuk hepatitis yang paling parah ini terutama tersebar luas di Afrika, Amerika Selatan, Mongolia, Rusia, dan Eropa Timur dan banyak yang tidak menyadari infeksi mereka karena kurangnya metode pengujian. Karena alasan inilah obat tersebut disetujui di Rusia dan bekas Uni Soviet dengan nama merek Myrcludex pada akhir 2019.
Fakultas Kedokteran Heidelberg dan lembaga penelitian negara Prancis INSERM (Institut nasional de la santé et de la recherche médicale) memberikan lisensi untuk Hepcludex kepada perusahaan bioteknologi independen MYR Pharmaceuticals GmbH. Keterlibatan Prancis dihasilkan dari kolaborasi sebelumnya antara peneliti Urban dan INSERM, yang menjadi dasar paten dasar untuk pengembangan lebih lanjut Hepcludex di Kampus Heidelberg.
Potensi keuntungan dari lisensi masuk ke institusi yang bertanggung jawab (Universitas Heidelberg, INSERM, DZIF), pengembang Stephan Urban, peneliti lain di rumah sakit yang terlibat dalam pengembangan, serta Departemen Virologi Molekuler.
Karena virus hepatitis B juga menggunakan NTCP pengangkut garam empedu untuk memasuki sel, Hepcludex juga merupakan pengobatan yang efektif untuk hepatitis B. Sementara itu, agen tersebut juga telah diuji dalam kombinasi dengan modulator imun interferon alpha (IFN alpha), yang disetujui untuk hepatitis B, dengan hasil yang sangat sukses.
“Setelah 48 minggu pengobatan, viral load menurun secara signifikan dan semua penanda virus secara konsisten menghilang pada beberapa pasien,” kata Stephan Urban.
Namun, karena pengobatan yang ditetapkan untuk hepatitis B sudah ada, prasyarat untuk persetujuan jalur cepat untuk monoinfeksi HBV tidak terpenuhi, itulah sebabnya Hepcludex pada awalnya hanya dapat digunakan untuk pasien yang sangat parah terkena infeksi ganda.
“Di masa depan, akan sangat menarik untuk meneliti apakah kombinasi Hepcludex dan modulator kekebalan juga dapat menyembuhkan pasien HBV yang tidak koinfeksi dengan HDV,” kata Stephan Urban.
Sumber : First drug for hepatitis D has been approved by european commission https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-08/gcfi-fdf080520.php
